《細胞》：重大突破！科學家找到4個關鍵調控基因，使成熟心肌細胞增殖比率飆升到20%，心肌細胞自我修復能力提高百倍｜科學大發現

相信很多人都不明白一件事，長這麼大，啥病沒聽過？可咋偏偏就沒聽過心癌呢？

事實上，心臟生長發育這事只存在胚胎期，那時的心肌細胞可以分裂增殖，而當胎兒出生后，心肌細胞便會退出細胞周期無法增殖，因此心臟不會出現腫瘤[1]。

但是，這一機制在給人體帶來潛在益處的同時也存在著顯而易見的危害，當心臟受損，提供不了新細胞時，拿什麼來修復我們受損的組織？

不過現在，來自美國格萊斯頓研究所的研究人員帶來了新的希望，他們識別了四個控制細胞分裂周期的基因，當這四個基因結合在一起能使15-20%成熟的心肌細胞分裂增殖，同時能顯著改善心梗后心臟功能。研究成果發表在近期《細胞》雜誌中[2]。

四種基因（CDK1:CCNB和CDK4:CCND）使心肌細胞分裂增殖並改善心梗后心肌功能

大自然是人類最好的老師，這句話可不是瞎說的。

為了找到讓心臟再生的方法，科學家們環顧了一下四周，發現斑馬魚和許多爬行動物的心臟在損傷后可以重新再生，就因為它們的成熟細胞可以重新進入細胞周期，進而分裂增殖[3]，這讓他們看到了一絲曙光。

然而，科學家們長達幾十年的研究僅激活了0.5%的心肌細胞分裂增殖[4]，在去年，第三軍醫大學大坪醫院心血管內科主任曾春雨團隊歷時6年將成年心肌細胞增殖比率提高到7.0％[5]。雖然已是重大突破，但心肌細胞再生領域科學家們並沒有停下腳步。

格萊斯頓研究所的研究人員通過對胚胎期、出生第一天、以及出生后8周小鼠的心臟進行轉錄組分析並比較了主要細胞周期調節因子的表達水平后（小鼠在出生7天後心肌細胞停止分裂），他們確定並克隆了15個在心肌細胞增殖階段(胎兒/新生兒期)和非增殖(成年)間差異最大的調控基因，並使用腺病毒做載體，感染了心肌細胞已經停止分裂的小鼠。

隨後發現，細胞周期蛋白依賴性激酶1(CDK1)，細胞周期蛋白B1(CCNB)和極光激酶B(AURKB)最具有使心肌細胞增殖的潛力。而將這三種基因結合在48小時顯著增強了心肌細胞的增殖能力，將心肌細胞的自我修復能力提高了近200倍。

CDK1、CCNB、AURKB最具有使心肌細胞增殖潛力

但這樣一個組合能否持續誘導小鼠和人類誘導多能幹細胞源性心肌細胞再生呢？

遺憾的是，經驗證發現，雖然大部分細胞在第一個48-72小時內完成了細胞分裂，但隨後很快就死亡了。

隨後，研究人員發現，這是因為這三種調控因子主要促進細胞周期里G2/M期進展，讓細胞在錯誤的時機進行了錯誤的分裂。而正常情況下，細胞分裂需要從G1期開始。

通過尋找促使G1期開始的基因並系統地測試調控細胞周期的組合后，他們最終識別了CDK1/CCNB和CDK4/CCND的組合可以最大效率地促使人類誘導多能幹細胞源性心肌細胞的分裂增殖，增值比率達20%，細胞分裂后仍能存活，在出生7天的小鼠心肌細胞中也得到了證實。這一組合被稱為4F。

Deepak Srivastava博士

那麼4F誘導心梗小鼠的心肌細胞增殖效果究竟如何？可喜的是，向4個月小鼠心肌梗死後的心肌內注射腺病毒編碼的4F可誘導超過15%的心肌細胞增殖。同時還能增強小鼠的心肌功能。雖然在疤痕形成前立即治療有助於改善心臟功能，但研究發現即使在心梗后1周開始治療，也有驚人的功效，小鼠疤痕面積減少50%，心肌厚度增加50%。

為了簡化該技術中所需的基因，研究團隊分析了可能增強心肌細胞增殖的生長因子，結果發現Wee1抑製劑可促進G2/M期進展，TGFβ抑製劑可促進G1期進展，使用這兩種抑製劑代替4F中的兩種基因（CDK1和CCNB）誘導心肌細胞增殖的效率與4F相似。同時，這一簡化組合（2F2i）對小鼠心梗后心臟功能的改善效果與4F組合相同。

2F2i與4F組合在小鼠心梗后心臟功能的增強效果相同

格萊斯頓研究所所長Deepak Srivastava博士表示，由於這四種基因並不是心臟所特有的，這樣一個強大的再生方法也可誘導其他類型的成年細胞再次分裂，如神經細胞、耳部毛細胞、視網膜細胞等。或許有朝一日，我們不僅能再生心肌組織治療心臟損傷，還能治療腦損傷，聽力損失和失明。

參考資料：

[1] .Lestuzzi, C. (2016). Primary tumors of the heart. Curr. Opin. Cardiol. 31, 593–598.

[2] Mohamed, T., et al., Regulation of Cell Cycle to Stimulate Adult Cardiomyocyte Proliferation and Cardiac Regeneration. Cell, 2018.

[3] Jopling, C., Sleep, E., Raya, M., Martı´, M., Raya, A., and Izpisu ´ a Belmonte, J.C.

(2010) . Zebrafish heart regeneration occurs by cardiomyocyte dedifferentiation and proliferation. Nature 464, 606–609

[4] Zebrowski, D.C., Becker, R., and Engel, F.B. (2016). Towards regenerating the mammalian heart: challenges in evaluating experimentally induced adult mammalian cardiomyocyte proliferation. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.310, H1045–H1054.

[5] Wang, W.E., et al., Dedifferentiation, Proliferation, and Redifferentiation of Adult Mammalian Cardiomyocytes After Ischemic Injury. Circulation, 2017. 136(9): p. 834-848.

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