宮頸癌放射治療進展

作者：苗政 張福泉

單位：中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院

張福泉教授，主任醫師，博士生導師。現任北京協和醫院放療科主任，中華醫學會放射腫瘤治療學分會副主任委員，中國醫師協會放療專委會副會長，北京醫學會放射腫瘤分會候任主委，吳階平基金會放療專委會主任委員，北京市放射治療質控中心主任。

宮頸癌是婦科常見腫瘤之一，在全世界的發病率與死亡率目前均居女性惡性腫瘤第四位。我國的年發病例數為9.89 萬，年死亡例數為3.05 萬。根據NCCN（2017年版）指南，對於腫瘤直徑>4 cm的ⅠB2、ⅡA2 期患者和出現宮旁受累的ⅡB 期及以上患者以同步放化療作為首選治療；對於ⅠA、ⅠB1、ⅡA1 期患者以同步放化療亦能取得與手術相似的效果。因此，放療在宮頸癌治療中占舉足輕重的地位，經過多年探索已獲得較好的療效。與此同時，仍有新的技術、理念不斷出現，現將近年來宮頸癌放療的新進展進行綜述。

1. 調強放療的廣泛應用

調強放療（IMRT）技術開始於上世紀九十年代，經過二十餘年的發展，現已廣泛應用於臨床。與既往的適形放療（CRT）相比，IMRT 能夠明顯降低放療的早期及晚期不良反應。Naik 等的一項前瞻性隨機對照研究，將40 例患者分為IMRT組和CRT組，兩組計劃均可達到足夠的靶區適合度，但IMRT 組適形性指數更佳（P=0.001）。該研究中IMRT 組較CRT組的膀胱D35和D50分別下降了14.62%和32.57%，直腸D35和D50分別下降了23.82%和43.68%，小腸V45、骨髓V20也有顯著下降（均P<0.05）。與此同時，IMRT 組二級以上或三級以上急性泌尿生殖系統、胃腸道不良反應均明顯下降。該研究為IMRT的優勢提供了高級別循證醫學證據。在IMRT的發展歷程中，先後出現了多種形式，如固定野調強放療（FF-IMRT）、容積旋轉調強放療（VMAT）、TOMO 等，最新形式是將IMRT 與質子治療結合。質子因其物理學特性，能更好地降低其對周邊器官的影響，為治療靶區達到更大劑量提供了保證。Marnitz 等研究發現，在給予相同劑量的情況下，使用質子治療相較於普通IMRT、TOMO 等，腸道受照射平均劑量下降了9～16Gy，差異具有統計學意義，膀胱及直腸劑量也下降了7～9Gy。IMRT現已是放療的主流技術，能夠顯著降低危及器官的受照射劑量， 有效減少治療的早、晚期嚴重不良反應，但其療效是否也具有一定優勢則尚不明確，還需要更長一段時間的隨訪及更多隨機對照研究來揭示。

2. 放療中器官移動的深入研究

IMRT在減少不良反應方面較 CRT 有明確的優勢，但同樣也存在某些缺點，如治療期間內臟器官的運動、靶區的位移及形變，可能導致治療「脫靶」。宮頸及宮體的位置、形態很可能因膀胱及直腸的充盈變化而發生改變，尤其在宮頸癌放療中表現突出。有報道總結了宮頸移動的情況，其位移在前後和頭腳方向比左右方向大，分次間前後方向的移動為2.4～16.0 mm，頭腳方向的移動為1.5～8.0 mm，側方移動為 0.3～10.0 mm；宮體的移動也呈現類似的情況，分次間前後方向的移動為3.3～14.2 mm，頭腳方向的移動為 6.1～9.5 mm，側方移動為 0.7～6.5 mm。還有研究顯示，18%患者治療期間存在子宮旋轉，60歲以下旋轉更常見，11%患者出現計劃時子宮前位變成治療時子宮后位，子宮前後位的移動最大達到48 mm。為了克服臟器移動這一問題，現推薦的是子宮外放邊界 15～20 mm。但 Ahmad 等發現，IMRT 治療的14 例患者中6 例只有92.7%±9.5%的臨床靶區體積（CTV）接受了 95%處方劑量照射，提示外放15 mm 可能並不能完全達到臨床要求。Khan 等對50 例患者在治療期間每日行錐形束掃描（CBCT），共獲取972 人次的資料，試圖得出最優的外放邊界。該研究建議，為保證95%CTV 覆蓋，平均外放需達到13 mm，其中前後方向外放20 mm，頭腳方向、側方各外放10 mm。Bondar 等的研究獲得了類似的結論，54%（7/13）患者外放 7 mm 不適宜，為了 90%患者覆蓋95%CTV 需外放13 mm。但一味地擴大外放邊界以增加靶區覆蓋度，勢必會增加計劃靶區體積（PTV）和危及器官的受照射體積。Ahmad 等研究顯示，CTV 至PTV 邊緣從（4.3±2.7）mm外放增加至（11.2 ± 4.8）mm，以保證 CTV 從 95% 至100%覆蓋，但 PTV 從 1 470 cm3 增加至 2 030 cm3（增加38%）。Bondar等亦發現當淋巴結CTV外放從7 mm增加至13mm時，PTV 增加 124.6%。如何設置靶區外放邊界，如何在提高靶區覆蓋度和減少治療體積之間取捨，一直是放療醫師面臨的抉擇。為了減少臟器運動、縮小外放邊緣，需要採取一些措施。治療期間應做好腸道及膀胱準備，盡量減少臟器形態變化和位置移動。基於圖像引導下的自適應放療、在線調整計劃以及個性化外放邊界，可能都有助於減少受照射體積。

3. 內照射治療進展

內照射是宮頸癌放療中不可或缺的一部分，能夠提高總生存率。在早期宮頸癌中雖基於二維內照射控制局部病灶已取得了較好的療效，但對於大病灶治療以及降低不良反應仍存在不足。隨著影像學技術及計劃系統的發展，基於CT 或MRI 的三維內照射得到越來越廣泛的應用，其主要優勢在於較佳的劑量分佈（特別對大病灶）和對危及器官較低的劑量，並進一步提高局控率和生存率，降低嚴重不良反應。Koh 等分析了 95 例基於 CT 行內照射的患者，按照 GEC- ESTRO 指南行高危臨床靶區體積（HRCTV）以及整個宮頸、直腸、膀胱的靶區勾畫。該研究結果中不良反應方面顯示，二級直腸炎22 例（23%）、三級直腸炎10 例（11%），二級膀胱炎 4 例（4%）、三級膀胱炎 2 例（2%），無四級不良反應；療效方面顯示，3 年局部控制率（LCR）達到 94.8% ，3 年總生存（OS）率為69.7%。可見基於CT 的三維內照射也能夠起到較好的治療效果，這為無 MRI 條件的治療中心行CT 引導下的三維內照射提供了證據。MRI 軟組織解析度較佳，可更準確地勾畫腫瘤以及受累範圍。Rodríguez 等對比了基於CT 和MRI 的三維內照射的差異。該研究59 例患者分為CT 組34 例和 MRI 組 25 例，中位 CTV 分別為 163.5（81.8～329.4）cm3 和91.9（26.2～161.0）cm3；內照射聯合外照射后 CTV 的 D90 分別為 75.8（69.0～82.0）Gy 和 78.6（62.5～84.2）Gy；直腸中位 D2cm3 分別為 75.3（69.8～132.1）Gy 和69.9（58.3～83.7）Gy；膀胱中位D2 cm3 分別為 79.8（71.2～121.1）Gy 和 77.1（60.5～90.8）Gy。對療效分析發現，3 年LCR、OS 及無病生存（DFS）差異均無統計學意義，但CT 組直腸出血發生率較 MRI 組明顯升 高（13%vs.2% ，P=0.040）。可見基於CT 和MRI 的三維內照射的療效相當，但MRI 組似乎更有利於正常組織的保護。也有研究認為，基於 MRI 的三維內照射療效更佳，3 年LCR 可達95%，5 年OS 獲益約為10%。總之，基於MRI 的三維內照射較CT 可能更有優勢，將是今後的發展趨勢。

4. 影像學指標預測預后

在宮頸癌中PET/CT 主要用於輔助分期、定位病灶和轉移淋巴結、評估療效等，而應用其代謝參數預測宮頸癌的預后是當前的研究熱點。Leseur 等的研究納入53 例宮頸癌局部進展期患者，在放療前及放療后總劑量為40 Gy 時分別行PET/CT 掃描。評估的參數包括最大腫瘤標準攝取值（SUVmax），腫瘤代謝體積（MTV）和全部病灶糖酵解（TLG）。該研究發現，DFS 與放療前MTV 密切相關，而放療后TLG 是預測OS 的最佳指標。Krhili 等的研究也發現，放療的總劑量為40Gy時，SUVmax≥6，MTV≥5.6 mL 和TLG≥21.6 mL與OS 及無進展生存（PFS）下降均顯著相關。Chong等對放療前 PET/CT 的結果發現，轉移淋巴結的SUVmax、MTV、TLG 等與DFS 均有相關性。此外，Miccò 等將PET/CT 與MRI 結合進行分析。該研究對49 例ⅠB～ⅣB 期患者行放療前彌散加權（DW）-MRI 檢查，獲取平均表觀擴散係數（ADCmean），並同時行18F-FDG PET/CT 檢查。結果發現，腫瘤分期、淋巴結轉移、ADCmean、MTV 均與DFS 和OS 呈負相關，TLG 與DFS 呈負相關，SUVmax 與DFS 或OS 均無關。也有研究得出了不同的結論，認為 MTV和TLG 等指標尚不能很好地提示預后。這些不同的結論可能與研究納入的病例數、患者的特徵不同有關。隨著PET/CT、MRI 技術的進步，對這些代謝指標的認識會更加深入，預測預后的指標勢必會更多、更加準確。對於預后可能不佳的患者，可及時調整放療的策略，如擴大照射面積、增加照射劑量，或是強化藥物治療等，使得治療能更加個體化、精準化，進一步改善患者的預后，這也將是放療的發展方向。

宮頸癌仍是危及女性健康的重要疾病，放療在其治療中占重要地位。近年來IMRT 技術不斷進步，對治療中器官移動的認識逐漸深入，圖像引導的三維內照射的逐步普及，使療效更佳、不良反應更低； 對影像學中各項代謝指標的進一步研究，能更好地判斷療效和預后，指導調整放療。以上進展都將為患者帶來更多獲益。

節選自：中國腫瘤臨床2017年第44卷第18期