抗凝/抗血小板藥物與麻醉選擇

梁慶偉，解放軍306醫院，麻醉科

越來越多的人在圍術期使用抗凝藥物，這關係到麻醉的選擇。因此應該了解圍術期抗血小板藥物的藥效及葯代動力學特點，以採取合適的麻醉方法。

一、圍術期抗凝藥物

需要長期服用抗凝葯的病人多見於靜脈血栓栓塞症、遺傳性高凝狀態、機械心臟瓣膜置換術后或房顫。合理的抗凝治療可以降低靜脈血栓栓塞風險達80%；在機械心臟瓣膜置換術后的病人，降低動脈血栓栓塞風險達75%，在房顫病人可達66%。

1. 香豆素衍生物

代表物為華髮林,是主要的口服抗凝葯。華髮林是維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環氧化物向氫醌轉化，從而阻止維生素K的反覆利用，影響凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留在無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。華髮林生物利用度高，口服90min后其血葯濃度即可達到峰值，但因其對已經合成的上述凝血因子無抑制作用，因此抗凝作用出現較慢。一般需要8～12h后才發揮作用，1～3h達到高峰，停葯后其抗凝作用維持2～5d。此外，華髮林還抑制抗凝蛋白c和s的羧化作用。凝血酶原時間（PT）主要用於監測華法林抗凝效果。多數情況下，華法林抗凝治療時，應維持PT所對應的國際標準化比值（INR）2～3。

2. 肝素

肝素包括標準肝素，即，普通肝素或未分級肝素或未分組肝素（UFH）和低分子量肝素（LMWH）。肝素靜脈注射后立即與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結合，使凝血酶（因子Ⅱa）、因子Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa失活發揮強大的抗凝作用。

⑴標準肝素

UFH抗凝呈非線性效應,其強度與持續時間並不隨劑量增加而成正比增強及延長。在治療劑量水平,UFH主要集中在血管內皮細胞和巨噬細胞。並在此被降解破壞,極少以原形從尿排出。其半衰期與給藥劑量有關。靜脈注射UFH100、400、800IU/kg，半衰期分別為1、2.5、5h。肝素相關的出血風險隨劑量增加。

UFH在低劑量（≤5000IU）使用時即可抑制Ⅸa，因此監測活化部分凝血活酶時間（APTT）可以了解其抗凝程度。此外，UFH可能會引起血小板減少症，在使用第3～5d必須複查血小板。若較長時間使用肝素，還應在第7～10d和14d複查。若出現血小板迅速或持續降低達30%以上，或血小板計數＜100000/mm3，應停用UFH。可以用魚精蛋白靜脈注射來中和UFH的抗凝效應，使用比例為：魚精蛋白1mg：UFH100IU。在計算魚精蛋白劑量時僅需考慮4～6h內靜脈使用的UFH總量，而中和皮下注射的肝素可能需要重複使用魚精蛋白。

⑵低分子量肝素

LMWH平均分子量在4000～6000道爾頓之間,一般採取皮下注射,對因子Ⅹa的抑制作用比因子Ⅱa大。LMWH主要經腎臟清除，其半衰期是UFH的3～4倍，抗凝效果呈明顯的量效關係，每日一次使用的抗凝效果超過UFH每日兩次或三次的效果，二者的其它區別見表1。

臨床應用無需常規監測APTT，如需監測，使用抗因子Ⅹa活性單位。妊娠期間全血容量增大，而腎血漿清除率增高；在腎功能不全病人卻可能有藥物積聚，因此妊娠和腎功能不全病人使用LMWH時要監測血漿抗Ⅹa活性。治療作用所需抗Ⅹa活性為(0.3～1.0IU/ml)，預防作用所需抗Ⅹa活性為(0.1～0.4IU/ml)。較少誘發血小板減少症，但仍有可能在用藥5～8d后發生，故應在用藥初一個月內定期複查血小板計數。[注意事項]①同時用乙醯水楊酸、非類固醇抗炎葯、維生素K拮抗劑可加強本品的抗凝作用。②預防外科手術促發深靜脈血栓(DVT)或肺栓塞(PE)，在手術前給葯者，勿採用硬膜外麻醉方式。③腎功能不全伴有止血缺陷者要減量。

錯誤！鏈接無效。抗凝治療在臨床應用越來越廣泛，如，不穩定性心絞痛的預防和治療、血液透析的抗凝、缺血性腦梗死、肺栓塞以及腎病綜合征的治療，在一些領域，如心血管介入治療和血液透析，已經明確提出用LMWH來代替UFH。目前臨床上常用的LMWH製劑有克塞、法安明和速必林等。雖然低分子肝素對血小板功能、對FXIIIa穩定纖維蛋白聚合物及對延長APTT等影響都比普通肝素輕，但用藥后仍有出血危險。

表1.未分級肝素與低分子肝素區別

3.直接的凝血酶抑製劑

主要包括：水蛭素（Hirudin）和阿加曲班(argatroban)。與肝素不同，直接的凝血酶抑製劑既可以和血液中的凝血酶結合，也可以和附著在血凝塊上的凝血酶相結合。而且，它們抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶Ⅲ的參與。此外，該類藥物不與血漿蛋白和血管內皮細胞結合，也不被血小板第4因子所結合，因此，其抗凝效果確切且可預測性強。曾有在肝素耐葯病人體外循環中使用此類藥物的報道。重組水蛭素的半衰期在健康志願者為60min，經腎臟排泄；阿加曲班的半衰期為45min，經過肝臟排泄，一些代謝產物可能具有生理活性，在中度肝功能受損病人其半衰期延長4倍以上。在停用以1～3µg/kg.min速度（栓塞預防性劑量）持續輸注的阿加曲班后，其血漿濃度在3h內降到可檢測水平之下，而APTT在～12h內恢復到使用前水平。直接抗凝血酶藥物治療劑量窗口非常狹小，且無特異拮抗藥，限制了其在臨床應用。

4.麻醉選擇

⑴能否實施椎管內麻醉

對於圍術期抗凝治療的病人，能否進行椎管內阻滯及置管一直是有爭議的臨床問題。主要擔心在抗凝病人進行上述操作時，可能損傷血管而出現硬膜外血腫，從而導致脊髓受壓出現截癱。即便不進行椎管內穿刺，接受抗凝治療的病人也有硬膜外腔自發性血腫的可能。對於已經出現臨床癥狀的硬膜外血腫，如果在8h內不進行外科處理，病人脊髓功能很難恢復。硬膜外導管拔出與置入導致硬膜外出現血腫風險接近，因此應該予以同樣的重視。從實驗室檢查的角度考慮，實施硬膜外麻醉的禁忌症主要包括：①INR＞1.5②APTT＞40s③血小板計數＜5萬/µl。此外，對血小板功能異常者，如血小板無力症患者也不應實施硬膜外麻醉。

⑵如何實施椎管內麻醉

美國局部麻醉(神經阻滯和椎管內麻醉)協會在這方面的建議如下：

如果使用皮下注射低劑量標準肝素，可以進行椎管內神經阻滯，但應考慮在操作完成後進行。如果靜脈使用標準肝素，椎管內麻醉6h前應停用；如果術中需要繼續使用肝素，應該在硬膜外置管1h后；停用肝素6h后，當ACT和APTT正常后才可拔出導管；恢復使用肝素應該在拔管1h後進行。儘可能使用低濃度局麻藥，以利於早期發現神經功能異常。應重視術后神經功能恢復情況的觀察，對於操作時曾反覆穿刺或出血患者更應加強監測。對於使用低分子量肝素病人，椎管內穿刺應在上次應用LMWH后10-12h，術中恢復使用至少應在拔管2h后；如果操作時曾反覆穿刺或出血，LMWH恢復使用應推遲24h。拔出硬膜外導管應在上次使用LMWH10-12h后，恢復使用至少應在拔管2h后。如果椎管內阻滯較其它麻醉方式更適合此類病人，應考慮使用單次珠網膜下腔阻滯，術后密切監測神經學功能。對於口服抗凝葯（如維生素K拮抗劑）病人，在進行椎管內阻滯前應停用3-5d，等INR正常後方可進行，硬膜外導管拔出后可以立即恢復使用。

二、圍術期抗血小板葯

動脈血栓的防治主要以抗血小板為主,長期的抗血小板治療則見於冠心病、腦血管病以及外周血管病病人。

1． 阿司匹林

阿司匹林不可逆的抑制血小板膜上的環氧化酶，從而抑制血栓素A2（TXA2）的合成和釋放，最終抑制TXA2誘發的血小板聚集。儘管阿司匹林的血漿半衰期只有20min，但由於其不可逆抑制特性（40-50mg/d的阿司匹林就足以完全抑制血小板環氧化酶功能），在血小板的生存期內（8-10d），其功能始終處於以致狀態，直至、有新產生的血小板，才能夠維持其正常聚集功能。儘管阿司匹林問世已逾百年，但仍是研究和臨床應用的主流藥物，在心腦血管病的一/二級預防中，得到了廣泛的使用。

2． 塞氯匹定和氯吡格雷

抵克力得，即塞氯匹定是強效血小板抑製劑，阻斷血小板ADP受體，抑制二磷酸腺苷（ADP）所引起的血小板聚集。波立維，即氯吡格雷（Clopidogrel）是新一代的ADP受體拮抗劑，其抗血小板活性是塞氯匹定的6倍，耐受性良好，血液學副作用少於塞氯匹定。與阿司匹林類似，氯吡格雷不可逆抑制血小板功能，由於作用機制不同，二者常聯合應用於高風險病人，如冠脈支架植入術后和急性冠脈綜合征患者，以協同拮抗血小板聚集功能。

3.糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

主要包括：阿昔單抗（abciximab）、Tirofiban和Eptifibatide。阿昔單抗是一個人鼠嵌合的單克隆抗體片段，作用於血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體，阻斷纖維蛋白原與之結合，從而抑制血小板聚集。靜脈單次劑量注射后，2/3在數分鐘內與Ⅱb/Ⅲa受體高親和力結合，其餘遊離部分則快速從血漿清除。停止阿昔單抗持續輸注后，其遊離部分藥物濃度在6h內快速降低，而與受體結合部分的清除則相當緩慢，即使在7d后，約有25%的受體被拮抗。由於缺乏特效的抗血小板藥物拮抗劑，在一些急需恢復血小板功能的情況下，輸注血小板可能是唯一的選擇。

4. 麻醉選擇

⑴硬膜外血腫

對服用阿司匹林的病人，能否選擇椎管內麻醉一直也是有爭議的問題，主要的擔心與抗凝病人類似。然而，即使在服用阿司匹林患者出現硬膜外血腫，也可能為自發性和特發性，而與硬膜外麻醉無關。Weber等[9]曾報道，一名64歲女性因心血管疾病長期服用阿司匹林（100mg/d），在頸3至7階段不明原因出現硬膜外血腫，而病人血小板計數、PT及APTT均無異常。Hyderally近期也有類似報道[10]：一例強直性脊柱炎，接受髖關節置換術病人，術前阿司匹林80mg/d未停用。於L3-4間隙行硬膜外-蛛網膜下腔聯合麻醉，穿刺及置入硬膜外導管順利。術後繼續服用阿司匹林325mg/d預防血栓形成，在術后第36h病人訴下肢感覺及運動功能完全喪失，MRI掃描顯示：T5-10出現硬膜外血腫。Kreppel等[11]對613例硬膜外血腫進行了匯總分析，其結果顯示：近1/3硬膜外血腫為特發性，其它則可能與複雜的多因素有關，如：損傷、動靜脈畸形、抗凝治療尤其是低分子量肝素抗凝治療等，而阿司匹林及其它的NSAIDs並不明顯增加硬膜外出血幾率。

⑵阿司匹林並與椎管內麻醉時硬膜外血腫的關係

硬膜外麻醉時，出現硬膜外血腫幾率約為1:190,000。其中，硬膜外置管、病人術前存在凝血疾病以及圍術期靜脈全量肝素抗凝治療等為主要的致病因素，而低劑量肝素血栓預防治療以及服用非甾體抗炎葯（NSAIDs）如阿司匹林與硬膜外血腫關係並不密切[12]。越來越多的資料[10-13]顯示：在實施椎管內阻滯時，服用阿司匹林並不增加硬膜外出現血腫的幾率，或者二者之間可能並沒有必然的聯繫。硬膜外穿刺時出血（穿刺針或硬膜外導管見血），與其說與阿司匹林有關，不如和術前存在的凝血疾病、病人的年齡、性別、穿刺針的大小、穿刺的路徑、是否為多個間隙穿刺、穿刺的次數以及穿透硬脊膜有關。許多接受椎管內阻滯的病人可能同時服用NSAIDs，一旦出現硬膜外血腫，在考慮是否歸咎於NSAIDs時，應注意此時出現硬膜外血腫的幾率可能並不高於未服用NSAIDs病人出現硬膜外血腫的幾率。

⑶如何實施椎管內麻醉

法國麻醉協會認為[14]，服用阿司匹林（60~325mg/d）及其它非選擇性非甾體抗炎葯並不影響實施椎管內麻醉。。儘管如此，對未停用阿司匹林病人進行椎管內阻滯時，應該熟練穿刺技術，儘可能減少穿刺次數和損傷，術中嚴格控制血壓，術后密切監測周圍神經功能。鑒於目前的醫療責任問題，北京協和醫院仍然要求擇期手術患者在術前停用阿司匹林至少一周以上。服用選擇性高的COX-2抑製劑無需停葯；血小板ADP受體，如氯吡格雷應停用7d以上；而糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受體拮抗劑，如阿昔單抗（abciximab）和Tirofiban至少應停葯2d以上，這些藥物在硬膜外導管拔出后都可以立即恢復使用。

總結

越來越多的病人在圍術期服用抗凝或/和抗血小板藥物，應該了解其藥效和葯代學特點，並根據病人及擬行手術的具體情況，來決定是否可以實施及如何實施椎管內麻醉，以降低出現硬膜外血腫的風險。