解決氯氮平誘發的粒細胞缺乏症只需一步

氯氮平的使用指南最近有所改變，如果精神疾病的風險遠遠超過嚴重中性粒細胞減少複發的風險，氯氮平就可以繼續使用。 本案例為19歲白人男性分裂情感障礙患者，病史5.4年，連續三次氯氮平試驗后，出現了粒細胞缺乏症。通過同時使用氯氮平和粒細胞集落刺激因子（G-CSF），患者隨後的精神癥狀和中性粒細胞絕對值（ANC）達到了長期穩定。

患者首次使用氯氮平是為了治療致殘精神病性癥狀，在此之前進行了多種抗精神病葯試驗。9個月後，發生了粒細胞缺乏症（最低ANC：70個細胞/毫升；正常範圍：1500-6700個細胞/毫升），按照處方指南停止使用氯氮平。根據之前的報道，一段有時間限制的G-CSF治療恢復了ANC標準，患者在鋰鹽、利培酮、阿塞那平、齊拉西酮、奧氮平聯合使用的情況下達到了短暫的穩定狀態，但重要功能並未恢復。接下來的2.5年，患者多次住院治療難治性妄想、幻覺、攻擊，ECT也不起作用。

越來越多的證據支持在使用G-CSF的情況下，可以再次服用氯氮平。於是，給予患者氯氮平並結合G-CSF（每周2次，300μg，5.6μg/kg/周）治療。16天後，停用G-CSF，ANC保持在正常範圍內。但G-CSF停用30天後，嚴重粒細胞缺乏症複發（最低點低於檢測限）。停用氯氮平，中性粒細胞減少導致發燒，患者住進了內科，使用G-CSF和抗生素后癥狀得到了穩定，未出現感染。

考慮到精神病癥狀嚴重程度，醫生與患者及其家屬討論了進行第三次氯氮平試驗的利弊。決定重新開始使用氯氮平，並每周注射2次300μg的G-CSF。精神病癥狀很快得到改善，但在第68天粒細胞缺乏症複發（最低ANC：300個細胞/毫升）。氯氮平被停用，為使ANC提高至正常範圍的上限水平，開始每日皮下注射480μg的G-CSF。造成中性粒細胞減少的非藥物相關原因被排除，包括先天性或後天性的骨髓疾病。

再次試驗失敗，患者的治療風險備受關注，但根據具體病情，臨床醫生仍決定再次使用氯氮平，並結合使用高劑量的G-CSF（480μg，每周2次 [9μg/kg/周]）。根據周期性中性粒細胞減少患者的經驗，制定了明確的ANC給葯參數：ANC目標5000-30000個細胞/μL；維持劑量ANC＞25000個細胞/μL；附加劑量ANC＜5000細胞/μL。選擇最低閾值，因為患者的病史表明ANC＜3000可能會發生粒細胞缺乏症。缺乏可識別的中性粒細胞減少遺傳潛因，高ANCs引起的骨骼疼痛、皮疹或脾臟腫大等證據，因此，對高ANCs的風險擔憂較少。

隨後的380天（比最初療程長83天），患者的精神癥狀響應良好（氯氮平日劑量700mg，12小時血葯濃度最低值為755ng/ml），ANC穩定（平均ANC15770；中值ANC10500；ANC範圍3700-51300個細胞/μL）。根據G-CSF劑量和ANC響應的累積相關信息，G-CSF劑量最終被調整為480μg/每5天（6.4μg/kg/周）。本研究期間，患者與家人一起居住，自己服用氯氮平和G-CSF，並在服用G-CSF前後，每周進行CBC監測。

參考文獻

Freeman Jr G M, Martin B A, Hu R J. G-CSF Dosing to Prevent Recurrent Clozapine-Induced Agranulocytosis[J]. American Journal of Psychiatry, 2016, 173(6): 643-643.