編譯：王東亮 來源：腫瘤資訊

本研究為納武單抗治療轉移性dMMR/MSI-H結直腸癌患者的Ⅱ期臨床試驗，納武單抗的療效優於既往傳統治療，且療效及疾病控制維持時間持久，不受基因狀態及亞組分組因素影響，為這部分患者開啟了免疫治療的全新篇章。

概述

結直腸癌是全球高發腫瘤之一，不能接受手術的轉移性結直腸癌患者只能接受氟尿嘧啶藥物為基礎的化療方案，也可以選擇是否聯合抗血管生成或抗EGFR治療，這部分患者的五年生存率僅為13.5%。近年間有研究表明DNA錯配修復功能缺失(DNAmismatch repair defcient，dMMR)或微衛星不穩定(Microsatelliteinstability-high，MSI-H)轉移性結直腸癌患者接受傳統治療效果不佳，生存期短於DNA錯配修復功能正常(profcient MMR，pMMR)群體。dMMR/MSI-H結直腸癌患者的特點為腫瘤的突變負荷、新生抗原較高，腫瘤中浸潤的淋巴細胞數量較高。一項匯總研究發現，在4項Ⅲ期研究中，dMMR轉移性結直腸癌的一線治療效果顯著差於pMMR患者（OS13.6 vs 16.8個月，HR=1.35，95%CI1.13-1.61，p=0.001）。儘管如此，傳統化療及靶向治療針對dMMR患者並無特定方案，而由於其錯配功能缺失，腫瘤內在突變數目較多，產生了大量的新生抗原，導致大量淋巴細胞浸潤到了腫瘤中的微環境之中，所以，以PD-1為代表的免疫拮抗點抑製劑可能會對這部分患者有一定的幫助。在一項Ⅰ期研究中，觀察納武單抗用於治療難治性dMMR實體瘤，在39名患者中沒有14名患者為轉移性結直腸癌，並且有一名患者疾病完全緩解持續長達3年。在既往研究的基礎上，研究者設計了CheckMate142研究用於觀察納武單抗單葯或聯合伊匹單抗治療MSI-H及非MSI-H的轉移性結直腸癌患者的療效及安全性。本文僅介紹納武單抗治療MSI-H轉移性結直腸癌患者內容。

方法及過程

本研究於8個國家31個中心招募了MSI-H的轉移性結直腸癌患者，入組標準為18歲以上，體力評分0-1分，組織學確定的dMMR或MSI-H腸癌，且疾病處於轉移或複發階段，患者需至少接受過一次含氟尿嘧啶類藥物聯合奧沙利鉑或伊立替康的治療后出現疾病進展或不耐受。患者每兩周接受一次3mg/kg劑量的納武單抗單葯治療直至疾病進展，死亡、不可接受的毒副作用，或主動退出及研究終止。納武單抗的劑量不允許減量，但可以依據藥物相關不良反應而停葯6周內的再次應用。當疾病出現首次進展且腫瘤負荷增加在10%以內時，在患者可以耐受的情況下，研究者可以依據判斷而決定患者可以繼續應用納武單抗。腫瘤的MMR/MSI狀態免疫組化或PCR方法來評估認定，MSI狀態的認定由中心實驗室應用PCR方法（修改的Bethesda方法，其中包括TGFβR-2）檢測新鮮活檢組織得出微衛星穩定的標誌物陽性數量。腫瘤PD-L1的檢測應用Dako28-8免疫組化試劑盒檢測。林奇綜合征由研究者依據患者既往史來認定，本研究不強制進行遺傳檢測。本研究的主要研究終點為研究者依據RECIST1.1標準所評估的客觀緩解率，其中包括最佳緩解率，療效維持時間及完全緩解率。次要研究終點為獨立中心評估的客觀緩解率，探索性研究終點為納武單抗的安全性及耐受性，研究者及獨立中心評估的無進展生存期，總生存及與PD-L1的表達、納武單抗療效及生活質量改變的關聯。

結果

自2014年3月至2016年3月，74名dMMR/MSI-H轉移性結直腸癌入組到本研究，大多數患者年紀均小於65歲，既往接受過三線甚至多線系統治療，有4名患者既往僅接受過輔助治療而在轉移階段未接受過治療，29（39%）名患者為BRAF、KRAS野生型，12名（16%）患者為BRAF突變。研究數據截止在2017年1月時，仍有36名（49%）患者仍在接受治療。23名患者獲得了客觀緩解，51名患者在接受納武單抗治療12周時疾病得到了控制（圖1）。患者的疾病對納武單抗出現響應的中位時間為2.8個月，疾病緩解及穩定的時間都很持久，僅有3名患者在初始治療疾病緩解后出現了疾病進展，在研究數據截止時，中位疾病緩解持續時間尚未達到，並且所有疾病得到響應的患者均未發生死亡，有8名患者的療效維持時間長於1年。當出現了36個疾病進展事件后，本研究的中位無進展生存期為14.3個月，12月無進展生存率為50%，12月總生存率為73%，中位生存期未達到（圖2）。有99%的患者都報告了各種因素導致的不良反應，39%的患者不良反應為1-2級，41%的患者為3級，14%的患者報告的不良反應為4級，5%的患者死於與治療不相關的原因（一例突然死亡，一例心功能障礙，兩例疾病進展）。70%的患者報告了藥物相關的副作用，20%的患者不良反應為3或4級，常見的不良反應為脂肪酶、澱粉酶升高。有5名患者由於藥物相關的副作用而導致治療終止，主要原因為ALT升高，結腸炎，十二指腸潰瘍，急性腎損傷及胃炎。

圖1. dMMR/MSI-H轉移性結直腸癌患者接受納武單抗的療效響應情況。

圖2. 納武單抗治療dMMR/MSI-H轉移性結直腸癌患者的無進展生存期（A）及總生存期（B）

本項開放式、多中心、Ⅱ期臨床研究，納武單抗用於治療dMMR/MSI-H轉移性結直腸癌患者顯示出了令人鼓舞的療效，並且其療效橫跨各項亞組，患者是否為林奇綜合征，BRAF、KRAS基因突變與否，甚至包括PD-L1≥1%或＜1%的患者群體，提示PD-L1的表達並不是納武單抗治療這部分患者的療效預測因素。並且，本研究觀察到BRAF突變的患者群體中，客觀有效率可達到25%，要高於既往研究報道的化療（小於10%）、靶向治療（BRAF、EGFR或MEK抑製劑，10-16%）。所以，本研究較為意外的發現納武單抗針對腸癌中BRAF突變預后較差的群體有較好的治療效果。並且，本研究的生存曲線、無進展生存期曲線都出現了平台期，截止數據發表時，中位生存期尚未達到。本研究中，納武單抗可以改善患者的生活質量並可以很好的為患者耐受，常見的嚴重不良反應為脂肪酶、澱粉酶升高，與既往實體瘤研究中一致。由於結直腸癌發病年齡普遍較大，但dMMR/MSI-H患者群體年紀較輕，本研究為這部分患者提供了很好的數據及證據支持。總而言之，本研究對dMMR/MSI-H患者，這一既往療效不佳、預后較差的群體提供了嶄新的治療方式。

專業點評：自從帕姆單抗治療錯配修復功能缺失腫瘤2年前ASCO與新英格蘭醫學雜誌上驚艷亮相之後，PD-1單抗就與這一類腫瘤形成了「一堆捧哏與逗哏的黃金搭檔」，沒事就拎出來虐一虐，相關研究結果均高歌猛進，直至今年5月份，美國FDA宣布：加速批准帕姆單抗用於dMMR/MSI-H成人及兒童晚期或轉移性實體腫瘤患者——這是FDA首次不以腫瘤來源部位為限定，僅依靠腫瘤基因狀態而批准的藥物。帕姆單抗的相關研究也於今年6月刊登於《科學》雜誌，結果依然是十分的傲嬌：在總計86名dMMR進展期腫瘤患者中，帕姆單抗取得了高達54%的客觀緩解率，並且有21%的完全緩解率，疾病控制率可達77%，在這86名患者中有40名腸癌患者，僅完全緩解率低於總體水平，但其他數據均好於或等於總體患者水平。而本次報道的CheckMate-142研究數據，則還是要遜色一些。要是回頭看，為什麼KEYNOTE-024研究成功了，CheckMate-026研究結果未能達到研究終點？可能我們都會說兩個申辦方分別以不同的腫瘤PD-L1的表達情況來納入了不同的患者，但前段時間我們仔細分析了CheckMate-026研究中PD-L1大於50%的患者群體中，納武單抗依然未能優於化療，而我們的的確確不能認定這兩個藥物的療效會存在本質上的區別，所以，納武單抗這種情況不是第一次出現了。不過，好在，dMMR/MSI-H患者的化療效果實在是太差了。不過，納武單抗的研究數據的確沒能從數值上達到既往帕姆單抗的研究結果，但我們需要注意的是，納武單抗的背後總是閃現著「魔鈴」一般的影子——伊匹單抗，要知道每當納武單抗（星矢）遇到困難時，無論是打開還是爆炸他的小宇宙，他們姐弟倆個一起戰鬥時，戰鬥力總是處於爆表狀態，CheckMate-026研究納武單抗單葯失敗了也不怕，後續還有雙藥方案。CheckMate-142研究數據不理想？也不怕，這次只是先把弟弟的結果提前放送出來，告訴大家單葯肯定比化療強（星矢已經不是一般的青銅聖鬥士）就是了，研究的整體數據還有待於進一步的發表，將來一切皆有可能。畢竟主要競爭對手帕姆單抗那邊也並不是一帆風順的，KEYNOTE-040研究，帕姆單抗對比標準化療治療進展期頭頸部鱗癌就未能達到OS研究終點。所以，別急，他們終歸都會贏的，只要挑選對了對手（不要太相信PD-L1），沒有拿不下的適應症。

參考文獻

Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatchrepair-deficient or microsatellite instability-high colorectalcancer (CheckMate 142) an open-label, multicentre, phase 2 study.dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30422-9