補體旁路調節異常相關腎臟疾病
通過幾篇文獻複習，嘗試將疾病用病因歸類，並將補體旁路調節這條複雜的致病通路進行一個簡化的總結。
補體各條通路介導的腎臟疾病
01
經典途徑（免疫複合物沉積）
免疫熒光表現為C3c+,C1q+,C4+；
相關疾病有LN、AMN、MPGN I+III、繼發性IgAN；
02
MBL途徑
免疫熒光表現為C3c+,C4+；
相關疾病有IgAN 、MN、PIGN；
03
腎臟自身抗體
免疫熒光為C3+；
相關疾病有抗體介導的移植排斥反應、抗GBM腎炎；
04
旁路途徑（調節因子異常）
免疫熒光為C3為主的陽性；
相關疾病有aHUS、C3腎病（C3GN, DDD）、PIGN、ANCA相關血管炎、缺血性急性腎損傷；
（參考Complement in kidney disease: core curriculum 2015, AJKD）
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補體旁路途徑相關腎病
aHUS（補體固相損傷）
外來損傷內皮細胞的因素（鈷銨素、 感染、自身免疫、藥物、腫瘤、妊娠、移植）與內在H因子C端突變/自身抗體因素均存在時，容易引起補體旁路不斷激活！
補體不斷激活的情況下，形成的膜攻擊複合物（MAC）僅損傷內皮細胞（固相），致內皮細胞間連接減弱、消失；內皮細胞腫脹，從基底膜剝離導致內疏鬆層增寬；血漿內纖維素（fibrin）成分凝結形成血栓，後期形成纖維膠原（洋蔥皮樣改變）及硬化瘢痕，損傷血管、腎臟及其他器官。
當H因子的內皮細胞結合域（C端）發生突變或有抗體結合時，H因子無法與內皮細胞表面結合，導致補體C3激活且不受抑制，損傷不斷累積和加重（圖HUS）；
臨床上，30-50% aHUS血C3降低，C4正常; 50% aHUS出現遺傳/獲得性補體異常（H,I,C3,B,MCP,CFHR）
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病理上，aHUS診斷標準（AHUS and C3 glomerulopathy:2015, KI）見下圖總結，其中急性病變強調了血栓形成的重要性：
（參考AHUS and C3 glomerulopathy:2015, KI）
aHUS急性期，血管袢內大量fibrin沉積形成血栓（紅色箭頭），伴有紅細胞破碎及邊集
aHUS慢性期，可見血栓（紅色）基底膜雙軌（黃色）系膜增生（綠色）
小葉間動脈急性期，可見fibrin沉積於內皮下並破壞肌層（黃色）以及血栓形成（紅色）
小葉間動脈慢性期，可見膠原纖維環形增生形成洋蔥皮樣改變（紅色） ，腔內仍有血栓形成（黃色）
C3GN（液相損傷）
補體激活后，H因子的補體調節域（N端）出現損傷，無法抑制補體旁路激活，C3在血液（液相）里累積至一定數量，進而沉積於腎小球不同部位，損傷腎臟；
臨床上，75%C3GN患者血C3、B因子下降，C4正常；可出現 H因子及CFHR,I,MCP異常或C3基因突變； 50%患者C3Nef陽性；部分患者有上感史；
病理上，光鏡可出現急性病變：系膜增生/毛內增/MPGN/壞死/新月體；或慢性病變：FSGS/纖維性新月體；
免疫病理：C3 為主的陽性，但需注意使用酶修復法重新檢測IgG（新鮮標本存在抗原遮蔽，導致IgG假陰性而誤診為C3GN）；
電鏡：多部位（系膜區、內皮下、上皮下、基底膜內）；不典型；可見駝峰；
(參考AHUS and C3 glomerulopathy:conclusions from a KDIGO controversies conference；2015, KI )
左邊更多內皮增生性病變（紅色）右邊更多膜增生性病變（黃色）
C3熒光，基底膜大量花環樣，系膜區少量顆粒狀沉積
單克隆免疫球蛋白（mIg）亦可引起C3GN。
臨床上大部分是MGUS患者，67%患者出現血C3下降；
病理上表現為C3GN（光鏡MPGN多見，系膜區、內皮下D無亞結構），同時腎臟僅單一輕鏈陽性（其他原因導致的C3GN輕鏈均陰性）。
致病機理：mIg與H-Ab分子結構相似，可與H因子結合致補體旁路激活。
（參考C3 glomerulonephritis associated with monoclonal gammopathy,2013,AJKD）
DDD
臨床上80%患者C3Nef陽性；可出現H因子功能缺陷/CFHR基因異常/C3基因突變/抗Bb自身抗體； 感染誘發； 血C3 下降，C4正常；
病理 光鏡：MPGN/系增/新月體腎炎/毛內增；免疫病理：C3花環樣；電鏡：GBM緻密層內飄帶狀、強嗜鋨性電子緻密物沉積。
C3熒光，基底膜飄帶樣，系膜顆粒狀陽性
電鏡顯示GBM緻密層內飄帶狀、強嗜鋨性電子緻密物沉積
PIGN（感染后腎小球腎炎）
經典PIGN 是鏈球菌通過MBL途徑激活補體，而有一些不典型患者，鏈球菌可激活補體旁路導致C3沉積為主的增生性腎小球腎炎。這部分患者抗生素治療后抗O恢復，但C3及腎臟（UP,Scr）恢復不明顯；
病理上表現為毛內增不典型或MPGN樣改變，電鏡可見駝峰及其他部位電子緻密物沉積。
（參考C3 glomerulopathy and post-infectious glomerulonephritis define a disease spectrum；2016,Pediatric Nephrology）
HE見輕中度內皮細胞增生及中性粒細胞浸潤
C3熒光見基底膜上粗顆粒狀（黃色）及系膜區塊狀（紅色）陽性
ANCA相關血管炎(液、固相損傷)
補體經抗中性粒細胞抗體激活后並無法被H因子抑制（補體結合域受損，液相損傷），穿透內皮細胞作用於GBM，同時H因子出現內皮細胞結合域受損（突變或抗體，固相損傷），無法抑制補體旁路激活，致GBM受MAC作用出現損傷、斷裂，血漿成分滲出繼而導致腎臟損傷。
臨床上，血C3a，Bb，C5a，sC5b-9 升高 ，C4d正常；病理上腎臟有少量Ig及補體沉積；電鏡可有少量D；腎臟B因子陽性，但C4d陰性。
急性缺血性腎損傷
補體旁路可在小管間質受損后激活，腎組織可檢測到C3d陽性。補體系統激活者腎臟預后相對差。