從專利侵權訴訟，看原研葯捍衛藥品生命周期

導讀

通過【管理與運營】專題（一）第2期「從Hatch-Waxman法案，看仿製葯對藥品生命周期的挑戰」，我們了解到仿製葯企業以聲明IV提出ANDA(AbbreviatedNew DrugApplication)，即挑戰橙皮書上所列出的專利，是常見的。因為仿製葯企業必須對橙皮書上所列的每個專利都提供聲明，所以這刺激了原研葯企業將盡量多的專利都列入橙皮書，從而為仿製葯設置有效的障礙。如果原研葯企業計劃周密，那麼橙皮書所收錄的專利將會包括許多不同類型的權利要求，例如化合物權利要求、多晶型權利要求、製劑權利要求、藥物動力學權利要求、配方權利要求等等，由此可以從不同層面對新葯產品進行保護。在本期中，我們將會討論Shire和仿製葯企業之間關於「Vyvanse®」的訴訟。Shire擁有極好的專利戰略，在橙皮書中收錄有18篇關於Vyvanse®的專利，從而對仿製葯企業在法庭上的挑戰增加了難度。同時挑戰18篇專利需要涉及極多的資源，而且證明18篇專利中沒有一個權利要求是有效的，可執行的或者被侵犯的也是很困難的。

正文

通過上期介紹，我們了解到ANDA申請人必須對照橙皮書上所列出的專利提供法規中的四種聲明之一。其中，第一家以聲明IV為基礎提出ANDA的仿製葯企業，即以挑戰專利為基礎的ANDA，在批准后，可享有180天的市場獨佔期，也就是說，雖然第一家挑戰原研藥專利的仿製葯企業需要承擔專利侵權訴訟風險，但是獲得批准后180天的市場獨佔期所帶來的利益對於仿製葯企業來說也是非常誘人的。

在典型的Hatch-Waxman訴訟中,原研葯企業（原告）需要證明以聲明IV提出的ANDA的仿製葯企業（被告）侵犯了橙皮書上所列出的專利。原研葯企業為了證明仿製葯企業侵權，需要遵循以下兩個步驟：（1）解釋有爭議的專利的權利要求，這通常涉及馬克曼聽證會；（2）然後將解釋后的權利要求需要與被指控的侵權產品/方法進行比較。雖然有一些專利的權利要求表面上是清楚的，但是也有許多權利要求卻有多種解釋。在侵權分析中，這些有異議的權利要求的解釋往往是非常關鍵的。應當注意的是，在某些情況下，即使不在專利權利要求字面上的保護範圍內，但是根據等同原則被指控的侵權產品/方法仍可能侵犯權利要求。

作為回應，仿製葯企業（被告）通常可以爭辯他們不侵犯專利，並且專利是無效的和/或不可執行的。典型的無效性挑戰可以基於缺乏新穎性，缺乏創造性（顯而易見性），缺乏支持（實現或書面描述），不確定性（權利要求術語不清楚）和雙重專利（DoublePatenting）。不可執行性的挑戰通常側重於專利權人在獲得專利期間是否犯有任何不正當的行為（例如，故意欺騙專利局）。根據美國法律，證明侵權的責任在原研葯企業，但證明無效或不可執行性的責任在仿製葯企業。

下面，我們首先簡單介紹一下Vyvanse®，之後將討論在「Vyvanse®」案例中的兩個上訴問題，即API的創造性以及API供應商的潛在責任。

Vyvanse®的基本信息

我們首先來了解一下藥物 Vyvanse®，其活性成分為二甲磺酸賴右苯丙胺（LisdexamfetamineDimesylate, 「LDX」，以下使用簡稱LDX）。

在2007年2月23日獲得了美國食品和藥物管理局（FDA）的上市批准，該葯由Shire製藥研發，以商品名為Vyvanse®登陸美國市場。賴右苯丙胺是一種中樞神經系統（CNS）的興奮劑，該藥物自身是沒有活性的前葯，該分子的賴氨酸部分被切割后成為有活性的右旋安非他命，適用於治療注意力不足過動症（ADHD）。同時，Vyvanse®的銷售額非常可觀（表1），也就是說，對於仿製葯企業來說，瓜分Vyvanse®銷售市場是非常誘人的。

「Vyvanse®」的案例概況

2011年，Amneal PharmaceuticalsLLC等公司以聲明IV為基礎向FDA遞交了用於仿製「Vyvanse®」的ANAD，從而希望能使其仿製葯儘早進入市場。對此，Shire迅速提出了訴訟。在「Vyvanse®」案例中，原告為SHIRELLCet al.，被告為Actavis LLC，Amneal Pharmaceuticals LLC，MylanInc.，RoxaneLaboratories Inc.， SandozInc.以及Johnson Matthey Inc. and JohnsonMatthey Pharmaceutical Materials（簡稱為「JM」），其中，Actavis LLC，AmnealPharmaceuticals LLC，MylanInc.，Roxane Laboratories Inc.和SandozInc.這5家企業為仿製葯企業，遞交了二甲磺酸賴右苯丙胺的ANDA，而JM是API供應商[1]。該案件中涉及FDA橙皮書列出的關於Vyvanse®的18篇專利和400多項權利要求（表2為Shire申請的關於Vyvanse®的18篇專利）。

「Vyvanse®」案例分析

本案中主要爭議來自於其中4篇專利的18個權利要求，這4篇專利的18個權利要求覆蓋了Vyvanse®的活性成分二甲磺酸賴右苯丙胺，以及使用二甲磺酸賴右苯丙胺治療注意力不足過動症（ADHD）的治療方法。這4篇專利為：專利US7662787（以下簡稱專利'787，下同）保護活性藥物成分；專利'630保護活性藥物成分的鹽；專利'253保護二甲磺酸賴右苯丙胺的晶型；專利'486保護採用賴右苯丙胺及其鹽用於治療注意力不足過動症的治療方法[2]。

上述4篇專利中具有代表性的權利要求如下所示：

專利'787中的權利要求3： L-lysine-d-amphetaminemesylate.

專利'486中的權利要求4：[A method for treating a patienthaving attention deficithyperactivity disorder, comprising orallyadministering to the patient in needthereof a pharmaceuticallyeffective amount of L-lysine-d-amphetamine, or saltsthereof,wherein the L-lysine-d-amphetamine is administered in the form of asalt,] wherein the salt is a mesylate salt ofL-lysine-d-amphetamine.

專利'630中的權利要求1： The compound,L-lysine-d-amphetaminedimesylate.

專利'253中的權利要求1： Crystalline lisdexamphetaminedimesylate.

地方法院支持Shire，認為上述4個專利中被指控的權利要求是有效的，因為被告缺少足夠證據來反駁專利無效。被告針對該決定提出了上訴。接下來，我們將更詳細地討論上訴中的兩個問題[3]。

LDX的創造性

被告爭辯，被指控的權利要求是無效的，由於相對於現有技術，被指控的權利要求是顯而易見的，被告的主要參考文獻是AU 54,168 /65（簡稱為「AU'168」）。被告的主要論點是：AU'168公開了LDX或使其顯而易見。

為了證明專利是顯而易見的，被告必須證明：現有技術的參考文獻為本領域普通技術人員提供了動機去修改參考文獻或將其組合以實現專利的產品或方法，而且有合理的期望獲得成功。在一些情況下，現有技術中公開了一個大類，而專利保護該大類中的一個小類，如果本領域普通技術人員可以根據現有技術的參考文獻能合理地選擇出該小類，那麼該專利中保護該小類的權利要求就有可能是顯而易見的。當該大類足夠小，使得本領域技術人員可以立即設想出所要求保護的小類時，那麼所要求保護的小類不可被授權。

鑒於上述原則，聯邦巡迴法院發現被告沒有滿足他們的責任，即被告沒有證明相比於現有技術，LDX是顯而易見的。

具體來說，首先，聯邦巡迴法院發現，AU'168中沒有特別提到將D-苯丙胺與L-賴氨酸結合以獲得賴右苯丙胺。AU'168公開了來自苯丙胺和氨基酸的各種組合的一類化合物。AU'168的第7頁公開了18個氨基酸以及類似物的列表，其可以是D型氨基酸或L型氨基酸。AU'168還暗示氨基酸的修飾。因此，可以與苯丙胺結合的氨基酸的範圍不限於並且遠大於第7頁上列出的18個氨基酸。此外，AU'168沒有指導可以直接引導本領域技術人員將苯丙胺與L型氨基酸結合，更不用說與L-賴氨酸結合獲得LDX。出於類似的原因，聯邦巡迴法院同時發現：技術人員不會基於另一公開的化合物大類選擇將苯丙胺與L-賴氨酸組合。

聯邦巡迴法院還拒絕了技術人員從AU'168的實施例24的化合物開始獲得LDX的論點，所述實施例24是Nα-Tosyl-L-lysine[D(+)-1-phenyl-propyl-(2)]-amide。AU'168公開了實施例24為最終產物，而不是中間體。在這裡，聯邦巡迴法院發現，技術人員沒有理由從對甲苯磺醯基保護的賴右苯丙胺開始，並決定去除對甲苯磺醯基以得到LDX。並且AU'168沒有暗示技術人員製備LDX的甲磺酸鹽，其是上述被指控的權利要求中所要求的。

總之，被告的爭辯是失敗，因為現有技術的記錄參考文獻至少沒有公開或暗示權利要求中所要求的元素，即LDX。

API供應商的責任

如前所述，Hatch-Waxman法案規定，以聲明IV提交的ANDA是一種侵權行為。在這裡，JM本身沒有提交ANDA，因此JM沒有直接侵犯橙皮書中所列的專利。然而，Shire向JM提出了挑戰並且地方法院裁定，JM通過向仿製葯企業提供LDX來誘使仿製葯企業侵犯橙皮書中所列的專利。聯邦巡迴法院撤銷了地方法院的判決。在這裡，JM只是為仿製葯企業提供原料，由此仿製葯企業使用該原料來獲得FDA的批准。因此，該活動受271(e)(1)安全港條款的保護，而不是侵權行為。請注意，這並不意味著誘導侵權不適用於Hatch-Waxman法案。相反地，當法院頒布禁令，禁止仿製葯公司在專利到期日前進行商業性地製造，使用，在美國境內提供銷售或者銷售，或進口美國任何侵犯有效的橙皮書專利的產品時，禁令的範圍可以包括API供應商[4]。

綜上，由「Vyvanse®」案件中可以獲得以下啟示：1、相比於現有技術中的大類和/或接近的類似物，化合物可專利性的關鍵在於：現有技術是否提供進行所要求的修飾/選擇以得到所要求保護的化合物的理由以及合理的成功期望；2、儘管具體化合物（例如API）的權利要求範圍狹窄，但是通常更容易防禦，因而是非常強大的工具用來阻止仿製葯的進入：這是因為所有ANDA文件必須使用相同的活性成分；3、在沒有禁令裁決的情況下，API供應商向仿製葯企業提供原料不構成侵權行為。

除了成功的訴訟策略，Shire在「Vyvanse®」案件中取得的成功也歸功於其合理和有效的專利布局。那麼如何在藥物研發到上市的各個階段進行專利布局，從而有效地管理藥品生命周期，我們將在下期中通過介紹近期的案例來展開介紹涉及API純度權利要求的專利。

參考文獻

1. CivilAction No. 11-3781(SRC) ORDER

2. CivilAction No. 11-3781(SRC) OPINION

3. SHIRE LLCv. Amneal Pharmaceuticals, LLC, 802 F. 3d 1301 (Fed.Cir. 2015).

4. ForestLaboratories, Inc. v. Ivax Pharmaceuticals, Inc., 501F.3d 1263 (Fed. Cir.2007).

作者信息

S.Liu

劉博士是葯渡的特約合作夥伴，是Rubin andRudman知識產權部的合伙人。劉博士專註於製藥領域的專利工作，對藥物專利申請以及對專利組合的管理有著相當豐富的經驗，處理過很多藥物研發中所涉及的專利問題；也參與過仿製葯相關的訴訟及前期準備工作，美國專利局的IPR，以及國際貿易委員會的調查案子(ITC-337)。同時，劉博士在製藥領域有著很豐富的科研經歷：在威斯康星大學密爾沃基分校獲得有機化學博士；並且具有8年以上的新葯研發經歷。

官網個人信息：

http://www.rubinrudman.com/team-item/xiaoxiang-liu/

J.Feng

來自葯渡，專利分析師，主要從事醫藥領域的專利檢索和分析。

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