聰明的癌細胞？殘忍的癌細胞？

今天先不說科普，先給大家回顧一下經典影片《機械戰警》的一幕。儘管還不是機械戰警的警官墨菲和女搭檔一起探索賊窩，被賊發現，墨菲支開了女搭檔，擋在賊前面。後面就是賊的虐殺-顯示打爆了他的一隻手，然後就對穿著防彈衣的墨菲亂槍掃射，最後瞄準他的眉心，一槍斃命。這個鏡頭也被視頻製作愛好者總結為十大影片over kill之一。說實話這一段給筆者童年留下了深深的陰影。

把這一段比作免疫細胞在腫瘤內部的經歷，那真是非常相似啊。最近有人提到腫瘤細胞很聰明的事情。腫瘤細胞聰明么？說實話腫瘤細胞並沒有大腦，就是一個遺傳程序發生問題的細胞，於是它生長失控了。腫瘤細胞不像病毒，侵犯宿主的目的是為了自身的複製和傳播。失控的腫瘤就是不斷汲取營養，不斷生長，自己又沒有什麼功能，最後引起病人器官衰竭。作為腫瘤細胞本身是不知道如何才是對自身更有利的繁殖狀態的，它就是瘋了，就是不停地吃，不停的長，就這樣。所以說，我覺得並不是腫瘤太聰明，而是我們太笨了，目前很難想不明白癌細胞是怎麼通過簡單的機制實現這麼多利於自身生長的條件的。可是對於本來該監督殺傷它們的免疫細胞，這些過程就足夠殘忍了：

from Cell. 2017 May 4;169(4):570-586. doi: 10.1016

第一殺：低氧脅迫。腫瘤細胞生長實在是太瘋狂了。雖然說腫瘤外面都有豐富的血管組織，可是即使如此腫瘤細胞消耗的氧也大大超乎了血管所能帶來的氧氣，因此在腫瘤內部往往都是嚴重的低氧環境，低氧環境就會產生乳酸，而乳酸就會中和免疫細胞殺傷因子IFN gamma的效力，乳酸也會抑制T細胞的活性，而且巨噬細胞吸收了乳酸還會刺激腫瘤生長；

第二殺：營養剝奪。腫瘤細胞就跟暴食症患者一樣，就是不停地消耗各種營養。糖分的剝奪，對於免疫細胞而言則是會讓它們失活；當然癌細胞也不會放過脂肪或者氨基酸什麼的。活性脂肪的剝奪也會讓免疫細胞失活或者失去激活的功能，而氨基酸的剝奪尤其是谷氨酸會調控mTOR信號途徑（參考前面的文章），也是一些信號因子的產物，這些信號因子會影響免疫細胞的分化；

第三殺：免疫抑制。前面文章以及很多文章都提到了PD-1等免疫治療靶點，這個也都是腫瘤控制表達起來的。前面我的文章裡面說這種雙激活就像是保險柜雙鑰匙系統保證免疫系統可控安全，可是癌細胞直接就是給你拿炸彈開一個洞的節奏啊。你認為這就算完了么？不會的！腫瘤細胞還會讓T細胞表達FOXP3基因，這個基因一旦出來，免疫細胞就會變成抑制免疫反應的免疫細胞了！就是說腫瘤不但一個炸彈轟開了你的保險柜，還往裡面塞滿炸藥直接炸別的保險柜的節奏啊！

所以說，腫瘤細胞很殘忍。但是這是怎麼形成的呢？

tumor image from web Smart Biogel

其實我們說演化，身體內何嘗不是一個演化環境呢？之所以有了無敵的腫瘤，這都是在演化過程中最後一個穩定后的效應。我們說治療，其實就是試圖打破這種穩定后的平衡。打破的過程無非就是手術，用藥，在我們尋找的靶點上做出我們的出擊，可是這一擊之後到底會怎樣呢？是會引起核裂變式的級聯反應？還是像湖水裡面投石頭形成的漣漪最終恢復平靜？其實科學界也沒有準確的答覆。所以目前講究的還是控制腫瘤。

所以，在了解更多的信息前，我們還是會覺得腫瘤聰明，但這真的需要我們知恥而後勇。