新葯固體口服製劑開發路徑：處方篇

作者: 楊柳青

1. 序言

新化合物經過細緻的處方前研究，結合臨床給藥劑量、給葯形式和途徑，即可開展製劑開發工作。本文主要介紹新葯固體口服製劑開發中涉及到的處方研究。在設計新葯固體口服製劑時，需要回答以下問題：

設計什麼樣類型的劑型？

選擇什麼樣的輔料？

使用什麼樣的製備工藝？

由於新葯固體口服製劑的複雜性和挑戰性，不同的製藥公司(甚至是同一公司的不同開發團隊)選擇的製劑開發方法和策略各不相同。正是由於這些原因，往往在投入了大量的資源和時間后，仍不能保證新葯製劑開發的速度和成功率。為了科學系統規範的指導製藥公司開發藥物，FDA率先提出質量源於設計(qualitybydesign，QbD)的理念。QbD是製劑設計和開發的系統性科學方法，其通過理解和控制處方和工藝的變數來確保產品關鍵質量屬性。新葯製劑開發中，QbD主要由兩大部分組成：①生物藥劑學分類系統(BiopharmaceuticalClassification System，BCS)；②開發劑型的目標產品概況(target productprofile，TPP)

2. 生物藥劑學分類系統(BCS)

固體口服製劑進入人體后，經過崩解、溶出、吸收，最終進入血液到達靶點。口服製劑的生物利用度由以上過程決定，為了描述上述因素對口服固體製劑的影響，Amidon提出生物藥劑學分類系統(BCS)。BCS根據固體口服製劑在胃腸(GI)PH範圍內的溶解度和穿過GI粘膜的滲透性將藥物分為四類。當固體口服製劑最高單劑量在37℃，PH1-7.5條件下完全溶於250ml水溶液中，則認為其為高溶解性；基於質量平衡或與靜脈給葯相比，當體內吸收程度大於給藥劑量的90%時，藥物可認為高滲透性。

BCS在新葯製劑設計的影響

BCS最初是用來評估可能不需要體內生物等效性試驗的速釋口服固體仿製葯；但隨著生物藥劑學的發展，通過其對新葯進行分類，進而預測新葯在開發階段可能出現的生物利用度問題並提出相關解決方法。多年來，BCS已被證明是設計合適劑型的有效框架，旨在克服由溶解度和滲透性相關挑戰造成的吸收障礙。

BCSI類化合物是高溶解度和高滲透性，這類化合物通常被認為在GI中能夠快速溶解，並且易於通過被動擴散穿過腸壁，此類化合物的製劑開發較為簡單，只要保證藥物快速溶出即可，一般無生物利用度問題。BCSII類化合物是低溶解度和高滲透性，該類化合物的吸收程度受到溶解度差限制，對此可採用多種增溶技術來改善化合物的溶解度。BCS分類系統對於新葯製劑開發大有裨益，詳細策略見下圖：

3. 目標產品概況(TPP)

2007年，FDA發布了《Guidance for industry and review staff: Targetproduct profile——a strategic development processtool》，即目標產品概況(TPP)。TPP是用產品標籤(label)概念來對藥物整個開發過程進行的總結，其目的是促進申報者和FDA官員之間更有效的溝通。一個典型的TPP包括如下內容：

TPP是一種始於頭腦的概念，即首先是申辦者基於藥物前期研究，通過設定未來產品的標籤來定義新葯開發目標，制定旨在支持產品標籤的具體研究，包括劑型、劑量、臨床試驗的設計等，然後通過TPP與FDA進行建設性對話，以最大限度提高藥物開發效率。

4. QTPP

TPP提供了藥物開發的總體目標，其包括了對劑型預期性能的描述，主要包括以下三要素：①劑型和劑量；②描述；③如何提供、保存、分發；這三要素共同構成了TPP的質量部分，即所謂的產品質量概況(QualityTargetProductProfile，QTPP)。QTPP這三要素不僅提供了製劑產品的物理描述，還有關於產品儲存、分發的條件，進而指導固體口服製劑的很多設計參數的制定。

5. 製劑外形設計

5.1 劑型選擇

固體口服製劑最常見的兩種劑型為片劑和膠囊劑。片劑主要是混合或制粒后的含API粉料通過壓片壓制而成；膠囊劑則是將含API的粉料裝入水溶性的膠囊殼中，膠囊殼常有兩種選擇：①硬膠囊殼；②軟膠囊殼；在新葯口服固體製劑中以硬膠囊殼更為常用。

片劑和膠囊劑在開發固體口服製劑過程中各有優劣：片劑的劑量和片重可以連續調整，但其工藝單元操作較多，壓片過程中可能出現脆碎度、硬度、溶出等問題；膠囊劑工藝簡單，但由於膠囊殼的大小和體積都已經標準化、非連續化，所以在設計劑量和囊重時需要考慮膠囊殼體積的限制。

5.2 劑量選擇

在選擇輔料前，需要回答一個問題：產品劑量是多少？劑量的選擇影響產品製劑的設計，譬如單劑量10mg規格的速釋固體口服製劑的設計與200mg製劑設計完全不同。新葯產品，尤其是臨床劑量的選擇是基於預期的最大耐受劑量(maximumtolerated dose，MTD)和起始劑量的設計，故劑量選擇是結合臨床前實驗和臨床設計共同決定。

5.3 劑型大小和形狀的選擇

一旦劑量決定后，接下來一個問題就是：劑型設計多大，形狀如何為佳？顯然，製劑產品並非越大越好，因為產品直徑越大，患者吞咽越困難，其對產品的順從性越差；同時劑型形狀等設計還需要結合考慮特定人群、文化等背景。

2015年，FDA發布了《Size, Shape, and Other Physical Attributes ofGeneric Tablets andCapsules》，雖然該指南主要針對片劑、膠囊劑仿製葯開發的尺寸、形狀和其他物理屬性的問題，但其對新葯製劑尺寸、形狀也具有很好的指導意義。該指南及文獻通過對已上市藥品的回顧和相關試驗考察表明：

6. 製劑輔料選擇

雖然目前市售的輔料種類繁多，但製劑研究人員不得不面臨這樣一個基本問題：選擇何種輔料及選擇的原因？正如前文討論關於新葯的BCS分類、新化合物的理化性質、穩定性和藥物擬定給葯途徑、給藥劑量、固體口服劑型選擇等，這些性質均決定了輔料選擇的種類和用量。在選擇輔料之前，需要了解輔料的性質、輔料供應商關於輔料的文獻、其他產品使用該輔料的情況以及該輔料全球法規註冊情況。輔料選擇的基本原則是：選擇儘可能少的輔料類型。在確定和選擇輔料種類和用量時，建議參考FDA的非活性成分資料庫(InactiveIngredientDatabase，IID)中關於輔料種類和最大用量的推薦值，確認該輔料是否已被現有產品使用以及最大用量情況，以避免未來申報中出現不必要的麻煩；如果使用USP和IID未收錄的輔料類型，可能需要做額外的藥理毒理以及人體試驗證明該輔料對人體安全無害。

6.1 輔料種類及功能

口服固體製劑處方中的輔料根據功能分，一般由稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑組成。

(1)稀釋劑

稀釋劑，又稱填充劑，一般用於API量不足以壓製片劑或灌裝膠囊時加入以填充劑型的材料。在粉末直壓條件下，稀釋劑同時起到「填充+粘合」的作用，其不僅能夠使劑型大小適中，而且能夠通過提供粘性賦予製劑合適硬度。另外，稀釋劑通過自身流動性、可壓縮性等性質，影響製劑的脆碎度、含量均一性、溶解性、穩定性和可加工性等。處方中一般可同時存在1-2種稀釋劑，譬如乳糖作為單一稀釋劑，在濕法制粒時的終點範圍較窄，容易過度制粒；而同時使用乳糖和微晶纖維素作為稀釋劑時，則濕法制粒終點範圍較寬，便於工藝的可放大性；這是由於微晶纖維素具有較強的吸水能力，其不易過度潤濕。

(2)粘合劑

粘合劑主要為口服固體製劑中的原輔料提供粘結的輔料，其不僅在製造過程中有助於顆粒的形成和流動性，同時在壓制顆粒時有助於片子的完整性。粘合劑分為天然和合成兩種來源，粘合劑的選擇考量包括：原輔料相容性、影響片劑的脆碎度和崩解性等。濕法制粒中，粘合劑有兩種加入方式：乾粉、配成溶液；從制粒效果來講，溶液加入的效果優於乾粉直加。

關於粘合劑性質對片劑的影響，可總結為如下幾方面：

(3)崩解劑

目前用於固體口服製劑的崩解劑主要為三大超級崩解劑：羧甲基澱粉鈉(SSG)、交聯羧甲基纖維素鈉(CCS)和交聯聚維酮(PVPP)

影響崩解劑發揮崩解能力的因素包括如下：

(4)助流劑、抗粘劑和潤滑劑

助流劑、抗粘劑和潤滑劑是任何片劑、膠囊等固體製劑的重要組成部分。其主要功能：降低物料間、物料與設備間、產品與設備間的摩擦；改善物料間流動性，保證片重、裝量的一致性。關於他們的定義如下表所示：

6.2 輔料相容性研究

雖然目前大部分市售輔料是使用多年的惰性物質，但仍存在一個棘手的問題：各種輔料與新化合物混合，是否會加速化合物的降解、輔料之間是否會相互反應導致新雜質產生等？為了考察輔料與新化合物、輔料之間的相容性問題，需要通過輔料相容性(Drug-ExcipientCompatibility，EC)研究進行考察。EC實驗一般先進行API與輔料的二元或多元混合，然後置於高溫、高濕、光照等條件下，經過一段時間的放置，通過與單獨API樣品作為對照，檢測樣品的含量和雜質，考察API與輔料間、輔料與輔料間是否存在相容性問題；避免使用有相容性問題的輔料。

7. 小結

新葯製劑的開發具有其特殊性，新化合物第一次開發成製劑，其很多性質還不甚了解，為了更有效率進行製劑開發，需要遵循一些基本原則和管理工具，如TPP等。根據臨床用製劑的需求，設計出合適的劑型，篩選出合適的輔料，為接下來的工藝開發做準備。