胡超蘇教授，主任醫師，博士研究生導師。現任復旦大學附屬腫瘤醫院放射治療中心副主任，鼻咽癌首席專家。中國抗癌協會鼻咽癌專業委員會主任委員，上海醫學會放射腫瘤專業委員會主任委員，中華醫學會放射腫瘤學會委員，中國抗癌協會神經腫瘤專業委員會常務委員，中國抗癌協會腫瘤放射治療專業委員會常務委員，上海市抗癌協會鼻咽癌專業委員會主任委員。

鼻咽癌在我國東南沿海、東南亞及地中海等地區高發，具有顯著的地域性。隨著診斷技術和多學科綜合治療的發展，鼻咽癌療效大幅提高，5年生存率達80%以上，早期患者5年生存率達90%以上。然而對於局部晚期患者，放療技術雖然顯著改善局部控制，但遠處轉移控制仍不理想，已成為影響患者生存的主要問題。因此，尋求更有效的放療與化療結合模式勢在必行。

對於局部晚期鼻咽癌而言，放化療結合的綜合治療是基本治療原則。一項綜合了10項隨機臨床研究共2450例鼻咽癌患者的薈萃分析顯示：聯合化療后死亡風險比為0.82，5年生存率（OS）絕對增加4%；同期放化療組OS提高最多，達20%，同時還提高局部控制率和無瘤生存率，降低遠處轉移率。目前輔助化療能否提高生存率未有定論，而新輔助化療（NACT）雖能降低局部複發率和遠處轉移率，但未能提高總生存率。MAC-NPC協作組薈萃分析4 806例鼻咽癌患者發現，化療可顯著提高局部區域控制率、無進展生存率（PFS）、腫瘤特異性生存率並降低遠處轉移率，可轉化為生存獲益，加用化療后死亡風險比為0.79，5年OS絕對增加6.3%，而這一獲益來自同期加輔助化療［HR=0.65，95%CI（0.56～0.76）］或同期放化療（CCRT）［HR=0.80，95%CI（0.70～0.93）］，單純輔助化療或誘導化療無顯著生存獲益。可見，化療在鼻咽癌綜合治療中佔據重要地位。鼻咽癌綜合治療的模式，主要取決於放療與化療的不同聯合模式，可分為新輔助化療、同期放化療和輔助化療。NACT可能降低遠處轉移風險，尤其對於局部晚期患者，其聯合CCRT有望帶來更多生存獲益。儘管在CCRT的基礎上加用輔助化療未能帶來更多獲益，但對無法耐受NACT聯合CCRT的局部晚期患者，NACT結合輔助化療模式仍是較好的治療選擇。

同期放化療

同期放化療因能提高鼻咽癌患者生存率而成為最早受到肯定的一種治療模式。臨床研究及薈萃分析均證實，CCRT較單純放療可帶來明顯生存獲益，尤其對局部晚期患者。一項III期臨床研究入組284名III期、IV期無遠處轉移鼻咽癌患者，隨機分為單純放療組和CCRT組。結果CCRT組的局部失敗率、遠處轉移率均顯著低於單純放療組，且CCRT組5年鼻咽無進展生存率（89.3%）、無進展生存率（71.6%）、總生存率（72.3%）均顯著高於後者，僅伴有3～4級急性毒副反應輕度增高。Chan等進行的III期臨床～研究亦得到類似結論，即同期組5年OS顯著高於單純放療組，死亡風險比為0.71，在T3～4亞組分析中，死亡風險比進一步降至0.51。一項比較CCRT和單純放療的薈萃分析（共納入1608名患者）顯示，CCRT組2年、3年和5年死亡相對危險度（RRs）分別為［0.63，95%CI（0.50～0.80）］、［0.76，95%CI（0.61～0.93）］和［0.74，95%CI（0.62～0.89）］。CCRT已成為局部晚期鼻咽癌的標準治療模式。

新輔助化療

新輔助化療又稱誘導化療，其應用時機在放療前，具有如下優點：(1)腫瘤血供較好，利於化療藥物分佈至腫瘤局部併發揮抗腫瘤作用；(2)及早殺滅可能存在的全身亞臨床轉移灶；(3)對於局部晚期患者，可較早減輕腫瘤負荷，同時提高對後續放療的敏感性；(4)患者一般狀況較好，對化療的耐受性較高。OuYang等進行的薈萃分析（共入組1418名患者）發現，加用NACT后死亡風險、遠處轉移風險顯著降低［HR=0.82，95%CI（0.69～0.98），P=0.03；RR=0.69，95%CI（0.56～0.84），P=0.0002）］，但局部控制率無明顯改善［RR=0.90，95%CI（0.66～1.22），P=0.49］。另一項前瞻性研究的5年隨訪結果則提示CCRT組無病生存率、OS未優於NACT組（65.1%vs51.5%，P=0.28；74.3%vs71.7%，P=0.91）；但亞組分析治療結束2年內無複發患者，發現CCRT組局部控制率優於NACT組。Xu等比較NACT和CCRT治療局部晚期鼻咽癌的療效，III期臨床研究初步結果提示：(1)5年隨訪結果未顯示CCRT在OS、無複發生存率、無病生存率方面優於NACT；(2)CCRT提高了5年無遠處轉移生存率（MFS）（79.0%vs 86.9%，HR=0.59，P=0.05）；(3)亞組分析顯示MFS提高來自T3～4N0～1患者；(4)NACT在急性毒副反應方面略優於CCRT。儘管新輔助化療可能降低遠處轉移風險，但較同期放化療的優勢並不明顯，且未帶來更多的生存獲益，故新輔助化療聯合放療的治療模式仍頗有爭議。

對於局部晚期鼻咽癌化療策略的制定，誘導化療與同期放化療的疊加能否帶來更多獲益亦一直備受關注。儘管域期臨床研究表明患者對這種高強度的化療策略可耐受且可獲得較滿意的生存率和疾病控制率。但既往的III期臨床研究可能由於誘導化療方案的選擇、誘導化療后同期化療劑量強度相對不足等因素，誘導加同期化療組未能顯示更多的生存獲益。薈萃分析也提示誘導聯合同期化療在控制遠處轉移方面較同期化療有優勢，但總生存率沒有明顯獲益。然而由中山大學腫瘤防治中心馬駿教授團隊發起的多中心臨床研究證實，對於局部晚期鼻咽癌患者，多西他賽、順鉑聯合氟尿嘧啶方案（TPF方案）的誘導化療聯合同期順鉑放化療，較同期放化療可顯著降低治療失敗率（3年無失敗生存率80%vs72%，P=0.034），同時改善了總生存率（3年總生存率92%vs86%，P=0.029）。該研究是第一項在局部晚期鼻咽癌中證實誘導化療聯合同期放化療優於同期放化療的前瞻性III期臨床研究，有望改寫目前的診療規範。

輔助化療

儘管研究表明同期放化療加輔助化療較單純放療可帶來生存獲益，但生存獲益更多來自同期放化療，輔助化療價值並不確切。Chen等進行的多中心III期臨床研究證實，對於局部晚期鼻咽癌，在同期放化療基礎上的輔助化療未能進一步提高療效（2年無失敗生存率86.0%vs 84.0%，P=0.13），且明顯增加3～4級毒副反應。薈萃分析顯示，輔助化療僅降低局部複發風險［RR=0.71，95%CI（0.53～0.96），P=0.03］，而總生存率和遠處轉移風險並未獲益。另有薈萃分析總結8個隨機臨床研究（納入2 144例患者），發現同期加輔助化療較同期放化療並未顯著降低死亡風險［HR=0.86，95%CI（0.60～1.16），P=0.05］。對於接受誘導化療后不能耐受足夠劑量強度同期化療的局部晚期鼻咽癌患者，一項前瞻性域期臨床研究通過誘導化療與輔助化療結合的模式也提供了一種較好的選擇。該研究先給予患者2個療程的吉西他濱聯合順鉑（GP方案）誘導化療，然後給予調強放療，再給予2個療程的GP方案輔助化療。最終97%的患者完成了誘導化療，84%的患者完成了2個療程的輔助化療。經過隨訪，5年總生存率、局部控制率和遠處控制率分別達82.1%、92.2%和89.0%，總體上取得了較好的療效且患者依從性良好，為無法耐受同期放化療的局部晚期鼻咽癌患者提供了很好的治療選擇。

調強放療時代化療模式的新思考

儘管同步放化療已在局部晚期鼻咽癌治療中佔據重要地位，但隨著調強放療時代全面到來，同步放化療的地位開始面臨質疑和挑戰。Sun等分析868例接受調強放療鼻咽癌患者的遠期隨訪結果，發現局部晚期患者中接受CCRT組和未接受CCRT組的腫瘤特異性生存率（78.4%vs79.1%，P=0.340）、無局部複發生存率（89.7%vs89.1%，P=0.197）、無區域複發生存率（96.6%vs96.0%，P=0.280）、無遠處轉移生存率（79.0%vs80.8%，P=0.998）以及無進展生存率（70.5%vs68.8%，P=0.480）均無明顯差異。Yi等對比局部晚期患者接受調強放療（IMRT）同步整合加量和接受同步放化療治療的預后，發現兩種治療方案的局部控制率（80.6%vs90.8%，P=0.10）、遠處轉移率（79.6%vs86.0%，P=0.27）、總生存率（71.7%vs83.2%，P=0.20）均無顯著差異。Zhang等回顧性分析120例局部晚期鼻咽癌分別接受TP方案（多西他賽+順鉑）誘導化療聯合單純調強放療和接受TP方案誘導化療、奈達鉑同期化療聯合調強放療的療效，同樣發現加用同期化療組在局部區域控制率（86%vs92.3%，P=0.92）、遠處轉移控制率（81.7%vs79.6%，P=0.59）、總生存率（83.3%vs87.4%，P=0.52）方面無優勢。Ou等報道調強放療治療869例無遠處轉移鼻咽癌患者的5年生存情況，亦發現局部晚期患者中CCRT並不是影響其生存的獨立預后因素（遠處轉移控制介於臨界差異，83.6%vs 75.7%，P=0.05）。但單因素生存分析發現採用誘導化療聯合CCRT、誘導結合輔助化療、CCRT+/-輔助化療在5年OS上較誘導化療聯合單純調強放療取得明顯優勢（83.0%vs 83.1%vs 80.0%vs 62.6%，P=0.03）。此外，經單因素和多因素分析明確順鉑總劑量逸300mg/m2是總生存率［HR=0.554，95%CI（0.350～0.879），P=0.012］、無病生存率［HR=0.688，95%CI（0.486～0.976），P=0.036］、無遠處轉移生存率［HR=0.501，95%CI（0.313～0.800），P=0.004］的獨立預后因素。儘管目前尚缺乏大規模前瞻性研究證據，但上述研究仍值得思考和探索，IMRT時代同步放化療的地位是否已被悄悄撼動？是否能被新的治療模式組合所替代？目前有多項正在進行的前瞻性隨機臨床研究在使用IMRT技術前提下，比較CCRT治療模式與其他不採用CCRT綜合治療模式的療效，結果令人期待。

對局部晚期鼻咽癌而言，放療與化療結合的綜合治療是基本治療原則。二者結合模式多種多樣，目前正不斷尋找能帶來最大程度生存獲益且患者可耐受的綜合治療模式。同期放化療是目前局部晚期鼻咽癌的標準治療模式，但在IMRT時代，其地位可能受到挑戰。新輔助化療聯合同期放化療有望為局部晚期鼻咽癌帶來更多的生存獲益，在同期放化療基礎上聯用輔助化療未能帶來進一步生存獲益，但對無法耐受新輔助化療聯合同期放化療的局部晚期患者，新輔助化療和輔助化療結合的模式亦是較好的治療選擇。

節選自：中國癌症防治雜誌 2017年8月第9卷第4期