恆瑞PD-1招募6｜晚期非小細胞肺癌的II期臨床研究

1、試驗藥物簡介

抗PD-1抗體(programmed death 1)程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。本試驗藥物是恆瑞研發的SHR-1210。

本試驗的適應症是非小細胞肺癌。

2.試驗目的

第一階段主要研究目的:評價PD-1抗體聯合阿帕替尼治療晚期 NSCLC 患者的耐受性和安全性

第一階段次要目的:

1.評價PD-1抗體聯合阿帕替尼在晚期 NSCLC患者中藥代動力學特性

2.初步評價PD-1抗體聯合阿帕替尼治療晚期NSCLC患者的有效性

第二階段研究目的:觀察和評價PD-1抗體聯合阿帕替尼對一線化療失敗的晚期非小細胞肺癌患者的有效性和安全性。

3.試驗設計

試驗分類： 安全性和有效性

試驗分期： II期

設計類型：析因設計

隨機化：非隨機化

盲法：開放

試驗範圍：國內試驗

試驗人數： 118例

4.入選標準

1 年齡 18-70 歲，男女均可;

2 經病理學確診的晚期(IIIB, IV期)非小細胞肺癌，至少具有 1個符合 RECIST v1.1 標準的可測量病灶;

3 能夠配合提供前期腫瘤樣本或同意配合活檢(第二階段);

4 第一階段:既往經過二線及以上化療(既往化療方案中至少有一個為含鉑類雙葯化療方案)，治療失敗或出現複發的患者。EGFR 突變及 ALK 基因異常患者須經過 EGFR 抑製劑及 ALK 抑製劑治療失敗。第二階段:既往經過含鉑類雙葯化療，既往化療方案數不超過 1個(a. 因藥物毒性原因替換鉑類藥物計為一個方案;b.術后輔助化療，自治療結束至複發>6個月不計入既往化療方案數)，治療失敗或出現複發的患者;

5 ECOG 評分:0~1;

6 預期生存期≥12 周;

7 重要器官的功能符合下列要求(不包括在篩選期間使用任何血液成分及細胞生長因子): 中性粒細胞絕對計數≥1.5×109/L;血小板≥100×109/L;血紅蛋白≥9g/dL;血清白蛋白≥3g/dL;促甲狀腺激素(TSH) ≤ULN(如異常應同時考察 T3、T4 水平，如 T3、T4 水平正常，可以入組);膽紅素≤ULN;ALT 和 AST ≤1.5倍 ULN;AKP ≤ 2.5倍ULN;血清肌酐≤1.5倍 ULN 或肌酐清除率≥60mL/min(應用標準的Cockcroft -Gault公式)

8 非手術絕育或育齡期女性患者，需要在研究治療期間和研究治療期結束后 3個月內採用一種經醫學認可的避孕措施(如宮內節育器，避孕藥或避孕套);非手術絕育的育齡期女性患者在研究入組前的 72h 天內血清或尿 HCG 檢查必須為陰性;而且必須為非哺乳期;對於男性，應為手術絕育，或同意在試驗期間和末次給予試驗藥物后 3個月內採用適當的方法避孕;

9 受試者自願加入本研究，簽署知情同意書，依從性好，配合隨訪。

5. 排除標準

1 受試者存在任何活動性自身免疫病或有自身免疫病病史(如以下，但不局限於:自身免疫性肝炎、間質性肺炎，葡萄膜炎，腸炎，肝炎，垂體炎，血管炎，腎炎，甲狀腺功能亢進，甲狀腺功能降低;受試者患有白癜風或在童年期哮喘已完全緩解，成人後無需任何干預的可納入;受試者需要支氣管擴張劑進行醫學干預的哮喘則不能納入);

2 受試者正在使用免疫抑製劑、或全身、或可吸收的局部激素治療以達到免疫抑制目的(劑量>10mg/天潑尼松或其他等療效激素)，並在入組前 2 周內仍在繼續使用的;

3 對其他單克隆抗體發生過重度過敏反應;

4 已經證實的 EGFR 突變檢測陽性及 ALK 融合基因陽性(第二階段);

5 受試者有臨床癥狀的中樞神經系統轉移(如腦水腫、需要激素干預，或腦轉移進展)。既往接受過腦或腦膜轉移治療，如臨床穩定(MRI) 已維持至少 2個月，並且已經停止全身性激素治療(劑量>10mg/天潑尼松或其他等療效激素)大於 2 周的患者可以納入;

6 中央型鱗癌;

7 影像學(CT 或 MRI)顯示腫瘤侵犯大血管或與血管分界不清;

8 影像學(CT 或 MRI)顯示存在明顯肺部空洞性或壞死性腫瘤; 邊緣型腺癌伴有空洞者與主要研究者討論后可以考慮入組。

9 患有高血壓，且經降壓藥物治療無法獲得良好控制(收縮壓≥140 mmHg 或者舒張壓≥90 mmHg);

10 有未能良好控制的心臟臨床癥狀或疾病，如:(1)NYHA2 級以上心力衰竭(2)不穩定型心絞痛(3)1 年內發生過心肌梗死(4)有臨床意義的室上性或室性心律失常需要治療或干預;

11 凝血功能異常(PT>16s、APTT>43s、TT>21s、Fbg<2g/L)，具有出血傾向或正在接受溶栓或抗凝治療;

12 尿常規提示尿蛋白≥ ++，或證實 24 小時尿蛋白量≥1.0 g ;

13 先前接受放療、化療、激素治療、手術或分子靶向治療，在治療完成後(末次用藥)，研究用藥前不足 4 周的受試者(或 5個藥物半衰期，擇其時間長者計算);先前治療引起的不良事件(脫髮除外)未恢復至≤CTCAE 1 度的患者;

14 有臨床癥狀的腹水或胸腔積液，需要治療性的穿刺或引流;

15 隨機前 2個月內存在明顯的咳鮮血、或日咯血量達半茶勺(2.5ml)或以上者;

16 隨機前3個月內出現過顯著臨床意義的出血癥狀或具有明確的出血傾向，如消化道出血、出血性胃潰瘍、基線期大便潛血++及以上，或患有脈管炎等;

17 隨機前 6個月內發生的動/靜脈血栓事件，如腦血管意外(包括暫時性缺血性發作、腦出血、腦梗塞)、深靜脈血栓及肺栓塞等;

18 已知存在的遺傳性或.獲得性出血及血栓傾向(如血友病人，凝血機能障礙，血小板減少，脾功能亢進等);

19 受試者有活動性感染或在篩選期間、首次給葯前發生原因不明發熱>38.5 度;

20 既往和目前有肺纖維化史、間質性肺炎、塵肺、放射性肺炎、藥物相關肺炎、肺功能嚴重受損等的客觀證據的患者;

21 受試者先天或後天免疫功能缺陷(如 HIV 感染者)，或活動性肝炎(乙肝參考:HBsAg 陽性、HBV DNA≥2000 IU/ml 或拷貝數≥104/ml;丙肝參考:HCV 抗體陽性;

22 首次用藥前 4 周內使用過其它藥物臨床試驗研究藥物者

23 受試者既往或同時患有其它惡性腫瘤(已治癒的皮膚基底細胞癌和宮頸原位癌除外);

24 受試者在研究期間可能會接受其他全身抗腫瘤治療;

25 已發生骨轉移的患者，在參加該研究前的 4 周內接受過的姑息性放療區域>5%骨髓區域;

26 受試者既往曾接受過其他PD-1抗體治療或其他針對PD-1/PD-L1的免疫治療;

27 研究用藥前不足 4 周內或可能於研究期間接種活疫苗;

28 經研究者判斷，受試者有其他可能導致本研究被迫中途終止的因素，如，其他的嚴重疾病(含精神疾病)需要合併治療，有嚴重的實驗室檢查異常，伴有家庭或社會等因素，會影響到受試者的安全，或資料及樣品的收集。

6.醫院和研究者信息

本試驗信息來自CFDA「藥物臨床試驗登記與公示平台」.