免疫治療的毒性管理（六）
導讀
歐洲臨床腫瘤學會指導委員會（ESMO Guidelines Committee）制訂了「免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療和隨訪」臨床實踐指南，CSCO翻譯小組王晰程等人翻譯了該指南。小編將精要內容編輯整理成文展示給大家，為免疫治療的廣大病友提供些參考，以下是詳細內容。
七、罕見的免疫相關毒性
01神經系統毒性
據報道，神經系統相關不良事件的發生率為1%。然而，最近一項包含59項試驗共9208例患者的研究報道其發生率略高：接受抗CTLA-4單抗治療的患者為3.8%，接受抗PD-1單抗治療的患者為6.1%，接受抗CTLA4和抗PD-1單抗聯合治療的患者為12%；發病時間在6~13周之間。
包括一系列的神經系統事件，如多神經病、面神經麻痹、脫髓鞘、重症肌無力、格林-巴利綜合征、可逆性後部白質腦病、橫貫性脊髓炎、腸神經病、腦炎和無菌性腦膜炎。
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排除由於潛在腫瘤進展、癲癇發作、感染和代謝紊亂導致的神經系統損害是至關重要的一點。根據臨床表現和中樞神經系統的影像學表現，神經傳導檢查和腰椎穿刺術可以輔助診斷。建議儘早諮詢神內科醫生。
除了輕度（1級）神經系統癥狀，在確定不良事件發生的原因之前，應該停止免疫治療。對於癥狀輕微者應考慮使用潑尼松龍0.5~1mg/kg。對於有明顯神經系統毒性的患者，應採取大劑量甾體類藥物治療，通過口服潑尼松龍（1~2mg/kg）或者靜脈注射等效藥物。
此外，血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白可用於肌無力和格林-巴利綜合征（見圖9~11）。
圖9 免疫治療中疑似周圍神經毒性的處理
圖10 免疫治療中疑似外周神經毒性的處理
圖11 免疫治療中疑似中樞神經毒性的處理
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02心臟毒性
Ipilimumab、pembrolizumab、nivolumab治療后，心臟不良事件發生率雖然不足1%，但是據報道其毒副作用的表現形式多樣，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能損害。然而，與單獨使用nivolumab（0.06%）相比，聯合使用ipilimumab和nivolumab（0.27%）的心臟毒性發生率更高。推薦儘早諮詢心內科醫生。
大劑量皮質類固醇激素可以有效治療心臟不良事件，當懷疑是檢查點抑製劑誘發的心臟不良事件時應儘快使用。如使用甾體類藥物以後癥狀沒有迅速緩解，可在必要時加用其他的免疫抑製藥物，如英夫利西單抗、MMF和ATG。
03風濕免疫毒性
2%~12%的患者發生輕度或中度的肌痛及關節痛，更常見於抗PD-1單抗治療的患者，也有患者表現為脈管炎、多肌炎、肌炎和顳動脈炎等。對於輕中度癥狀，推薦使用對乙醯氨基酚和/或非甾體類抗炎葯止痛。
除此以外，10~20mg/d的潑尼松龍或者等效藥物對中度的癥狀可能有緩解作用。癥狀嚴重者應該儘早諮詢風濕科醫生，同時考慮應用大劑量皮質類固醇激素和TNFα-受體阻斷劑（見圖12）。
圖12 免疫治療中風濕免疫毒性的處理
04腎毒性
腎功能不全較少見於ipilimumab和抗PD-1單抗治療的患者，發生率不足1%。在聯合使用ipilimumab和nivolumab時發生率會增加，達4.9%，其中1.7%出現3~4級的腎毒性。同樣，ipilimumab和nivolumab的序貫療法也使腎毒性的發病率增加到5.1%，其中2.2%出現3~4級腎炎。
在每次使用免疫藥物之前，都應該檢測血清鈉、鉀、肌酐和尿素氮，並且通過停用腎毒性藥物（包括非處方葯）、排除感染和尿路梗阻以及糾正低血容量來達到早期控制腎功能紊亂的作用。
當發生嚴重的腎功能不全時應該停用免疫藥物並且考慮給予系統性皮質類固醇治療。發生嚴重腎功能不全時應該諮詢腎內科醫生。當鑒別診斷困難時，腎活檢也許可以輔助診斷。
在一系列使用免疫藥物期間發生了急性腎損傷并行腎臟活檢的患者中，最常見的病例特徵是伴隨淋巴細胞浸潤的急性腎小管間質性腎炎。
最近，有人報道了1例胸腺上皮癌的患者經pembrolizumab治療后發生了嚴重的抗中性粒細胞胞漿抗體相關的急進性腎小球腎炎的病例。與其他器官的組織病理學發現一樣，約有1/4的患者存在肉芽腫性病變，並且有1例患者發生了血栓性微血管病（見圖13）。
圖13 免疫治療中腎炎的處理
05眼毒性
眼部的不良事件較少見罕見，在使用免疫治療的患者中發生率<1%。這些不良事件可以劃分為眼球炎症（包括外周潰瘍性角膜炎、葡萄膜炎及伏格特-小柳-原田三氏綜合征）、眼眶炎症（包括甲狀腺相關眼眶病和特發性眼眶炎症，後者包括sceritis、肌炎、神經炎和淚腺炎）和視網膜及脈絡膜的疾病（包括脈絡膜新血管生成和黑色素瘤相關視網膜病變）。
對於這些少見的毒副反應的治療方法取決於其嚴重程度，對於鞏膜表層炎和前葡萄膜炎可局部應用皮質類固醇激素，而對於嚴重的眼球和眼眶炎症應系統性使用皮質類固醇激素治療。玻璃體內注射抗血管內皮生長因子可用於治療脈絡膜新生血管。
06血液系統毒性
在使用免疫治療的患者中，免疫相關的血液系統不良事件很少被提及，但確有發生。到目前為止，報道過的不良事件包括致命的再生障礙性貧血、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少性紫癜等。
對於這些嚴重不良事件的最佳的治療方法還未明確。應當在與血液科醫生的密切合作下使用大劑量皮質類固醇和其他免疫抑製藥物進行治療。
07同種異體移植物排斥
少量文獻報道，ipilimumab單葯治療不一定會引起對心臟、腎臟及肝臟的同種異體移植物排斥反應。然而，最近的幾例病例提到了在使用抗PD-1治療後有可能發生急性同種異體移植物排斥反應的風險。對於抗PD-1治療有潛在獲益的可能，但是有移植器官的患者，再討論其系統性。
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