抗癌新療法：PD—L1新葯獲批，免疫治療大戰號角已經吹響

編譯：王一樹 來源：王一樹

崛起於亂世，逐鹿在中原，但看免疫之市場，將是誰家之江山！

從今日AZ家PD-L1經FDA批准說起：

（FDA）美國時間2017年5月1日，FDA加速審批通過了AZ的Durvalumab（IMFINZI，AstraZenecaUKLimited）用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌，適應症為：在鉑類化療期間或之後患有疾病進展或新輔助或輔助治療12個月內用含鉑化療治療並疾病進展的患者。Durvalumab推薦劑量的為10mg/ kg，作為靜脈輸注給葯，每2周，注射時間超過60分鐘，使用直到疾病進展或出現不可耐受的毒性。

FDA同時批准VENTANA PD-L1（SP263）測定（VentanaMedicalSystems，Inc.）作為補充診斷對福爾馬林固定的石蠟包埋的尿路上皮癌組織中PD-L1蛋白表達進行檢測。

Durvalumab作為一種PD-L1抑製劑，成為第5個獲批用於晚期癌症治療的PD-1通路抑製劑，也是第3個獲批用於晚期或轉移性尿路上皮癌治療的免疫檢查點抑製劑。

各家藥廠免疫檢查點抑製劑一覽：

很多腫瘤藥廠在免疫檢查點抑製劑上均有布局，目前研究和應用最廣泛的免疫檢查點抑製劑包括CTLA-4、PD-1 以及其配體PD-L1的抑製劑。

目前己經FDA批准的藥物包括：

Nivolumab（BMS）- 轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌(二線）、晚期腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌；

Pembrolizumab（MSD）- 晚期黑色素瘤、轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌（一線）、頭頸部腫瘤；

Atezolizumab（Roche）- 尿路上皮癌、非小細胞肺癌(二線）；

Durvalumab（AZ）-尿路上皮癌；

Avelumab（Pfizer& Merck）- Merkel細胞癌；

從此可見，目前BMS的Nivo獲批適應症是最多的，走的最快的。然而我們也知道Pembro是唯一一個拿到肺癌一線獲批的，而肺癌市場之廣，是兵家必爭之重地。Roche的Atezo相對慢一些，確實PD-L1裡面走的最快的，而且在肺癌二線的數據無論PD1表達與否都能從中獲益。再說Nivo雖然肺癌一線數據遭遇滑鐵盧，然而我們都知道其研究設計「欲速則不達」的硬傷，究竟療效孰好孰劣還真需要看後邊繼續的數據和臨床實踐，而且BMS重金與FMI合作，從TMB這個指標再來看療效，後邊會有怎樣的舉措和結果還真不好說，還是值得看好的。

抑制免疫檢查點抗腫瘤原理：

免疫檢查點本是人體免疫系統中的保護因子，能夠防止T細胞過度激活導致的炎症損傷等。而腫瘤細胞利用這一特性，通過過度表達免疫檢查點分子，抑制人體免疫系統反應，逃脫人體免疫監視與殺傷，來促進腫瘤細胞生長。免疫檢查點抑製劑治療通過抑制免疫檢查點活性，釋放腫瘤微環境中的免疫「剎車」，重新激活T細胞對腫瘤的免疫應答效應，從而達到抗腫瘤的作用。

T細胞的完全活化依靠「雙信號」系統調控：第一信號來自其TCR（T細胞受體）與MHC（主要組織相容性複合體）的特異性結合，即T細胞對抗原識別；第二信號來自協同刺激分子，即抗原遞呈細胞（APC）表達的協同刺激分子與T細胞表面的相應受體或配體相互作用介導的信號，如CD28/B7是重要的正性共刺激分子。為保證T細胞不被過度刺激，還有調節T細胞的負性共刺激分子，主要是CTLA4-B7通路和PD-1／PD-L1通路。腫瘤細胞入侵后，會利用這一抑制性的通路來壓制T細胞激活，從而逃脫免疫系統的殺傷。而目前臨床上研究和應用最廣泛但免疫檢查點抑製劑包括CTLA-4、PD-1和PD-L1單抗，通過抑制免疫檢查點活性，釋放腫瘤微環境中的免疫「剎車」，重新激活T細胞對腫瘤的免疫應答響應，從而達到抗腫瘤的目的。

免疫檢查點抑製劑的療效預測因子

全基因組測序結果顯示，每種腫瘤均包含上百乃至上千個非同義的體細胞突變，腫瘤的突變負荷（TumorMutationBurden或Tumor MutationLoad）是影響免疫檢查點抑製劑療效的重要因素。通過基因組學和分子信息學平台的應用，我們了解到這些特異性的體細胞突變可以產生新抗原，稱之為「Neo-antigens」，新抗原是T細胞的重要識別位點。該理論又被稱之為「新抗原假說」（Neo-antigenshypothesis），指在快速增殖的腫瘤中，存在neo-antigens特異的T細胞，但這些T細胞受免疫檢查點抑製劑的阻斷，不能有效的執行殺傷腫瘤細胞的功能，只有在被解除阻斷後，T細胞才能恢復功能。

在免疫檢查點抑製劑的臨床研究中已經觀察到，腫瘤突變負荷高會提高療效，增加臨床獲益，提高免疫治療患者的PFS。這些發現強烈支持了腫瘤基因表達對免疫檢查點抑製劑響應的影響，並解釋了為什麼接受同樣治療的患者卻有著異質性的治療結局。

老王點評：

華山論劍尚早，剛剛踏上回心石；三國殺正當時日，拼產品，拼數據，拼創新，拼營銷。研發辛苦（數據），市場忙碌（營銷），測序舉旗（TMB），醫患期待（臨床獲益）。這場混戰熱鬧非凡人人期待，戲台才剛剛搭起來。

參考文獻

https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm555930.htm?from=timeline

A. Boussiotis, 「Molecular and Biochemical Aspectsof the PD-1Checkpoint Pathway,」 N Engl J Med, vol. 375, no. 18, pp.1767-1778,2016.