什麼？沒有基因突變靶向藥物也有效！
是不是有一種權利可以宣判命運，你向左走，他向右走。而且這種宣判是公正合理，每個人都心安理得，沒有遺憾。
精準醫療這碗雞血沸騰了，一種趨勢是逐漸神話「基因檢測」，如果一個患者存在基因突變，則對應基因突變靶點的靶向藥物就是有效的，這已經被證明不是這樣，因為有些藥物的療效還與腫瘤病灶部位、腫瘤微環境是有關的，同樣存在突變基因肺癌有效的靶向藥物，其他癌種就不一定有效。
另外一個問題是沒有檢測到基因突變，就可以證明靶向藥物一定無效嗎？就必須一直放化療而不要有任何試試、僥倖的心態嗎？
第一個僥倖的故事
第一個故事，病友A最開始組織樣本是送檢到某家基因檢測公司，結果樣本不合格，不能進行基因檢測，而被退回來了。不得已就送檢到另一家基因檢測公司，這一家公司對樣本沒有那麼挑剔，檢查結果為EGFR陽性，合併cMET基因擴增，但是擴增倍數是2倍多一點。推薦使用靶向cMET的克唑替尼、卡博替尼（XL184）等。但是患者使用184的效果並不好，這讓人很困惑，按照基因檢測的邏輯，應該是MET基因擴增導致的EGFR第一代TKI耐葯，所以特羅凱聯合XL184是有效的才對，但是結果是無效的。
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關於cMET基因擴增，這是EGFR基因靶點耐葯的一個原因，但是擴增多少倍算是擴增了，這個倍數究竟是多少，2倍還是3倍，是否DNA水平的cMET擴增就一定導致MET蛋白高表達，MET蛋白高表達就一定會耐葯嗎？這些答案是不確定的，我自己也不知道答案，而且應該沒有人可以給出肯定的「是」或者「否」的答案。
最後根據概率，盲試了AZD9291（奧希替尼），畢竟這個是EGFR第一代TKI耐葯的主要原因，佔了60%的概率。雖然使用胸水沉澱組織樣本做的基因檢測，而且明確地檢測到了EGFR的19外顯子突變，而且確實沒有檢測到T790M突變，原則上這根本不是使用azd9291的理由。但是確實情況不樂觀，患者也決定試試了。結果幾天下來體感就明顯變好，腫瘤標誌物也在快速下降，我自己為患者高興，嗯，可以這麼說這幾天我最高興的事情就這個了。但我也重新刷新了我的認知——基因檢測是一個技術，但不是命運審判的神器。
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第二個僥倖的故事
病友B最開始診斷的時候就檢測了EGFR和ALK基因突變，結果都為陰性。後來又使用外周血做檢測樣本做206個基因的檢測結果仍為陰性，最近患者出現了胸水，於是開始了各種奔波取胸水、檢查胸水裡癌細胞的比例、將胸水離心做成石蠟標本，郵寄基因檢測公司再次做檢測，結果仍為陰性。順便做了PD-L1的檢測，結果也是陰性……
當家屬說盲試針對EGFR靶點的第三代靶向藥物AZD9291有效，腫瘤開始明顯縮小了，我的大腦開始黑屏，重新狠狠地刷新了一下。要知道這個患者使用診斷時術后的組織樣本做過EGFR檢測，後面的兩次檢測都是在全國知名的基因檢測公司做的，技術上我自己感覺是應該靠譜的。但是為何是陰性呢？患者最開始診斷後盲試的易瑞沙也是有效的，雖然時間只有3個月，但是病情進展后，就開始使用化療了。越過了一次次磕絆，終於僥倖地，靶向藥物有效。但是也許很多患者沒有這個幸運。
但是，所有的這些究竟是為什麼呢？
其他報道
1、案例1
一個十歲的小患者被診斷為低分化肺部粘液表皮樣癌，這種類型的腫瘤約佔所有肺癌的0.1-0.2%，肺部粘液表皮樣癌沒有標準的治療方案，但是最近也有報道說EGFR突變陰性的肺部粘液表皮樣癌患者對吉非替尼（易瑞沙）是敏感的。研究者對這個10歲的小患者使用了易瑞沙（使用劑量為每天125mg），雖然患者的EGFR基因突變是陰性的，但是觀察到了療效。
如上圖所示，患者接受右中葉、下葉切除術，淋巴結清掃術，手術后使用吉非替尼治療18天後體重開始增加，手術后一個月的胸部CT發現無複發，隨訪22個月，沒有腫瘤複發，文獻上給出的結論是：預示著治癒。
有研究報道CRTC1基因和MAML2基因發生融合，形成一個融合基因，這個融合基因在50%以上的肺部粘液表皮樣癌被發現，這個融合基因可以上調AREG這個基因，該基因編碼了EGFR基因的配體蛋白，易瑞沙是可以抑制過表達EGFR導致的活性的，因此根源可能在這裡。
所以目前的研究認為雖然EGFR基因突變陰性，但是易瑞沙也有效的原因可能是這樣的。也就是歪扭七八地拐了幾下子，還是間接性地起到了抑制的效果。考慮到一多半的肺部粘液表皮樣癌存在那個融合基因突變，那麼是否一多半的患者可以使用易瑞沙獲益呢，這期待和呼籲臨床研究者做些較大規模的人群，給這部分比例不高的患者一個交代。
2、案例2
另一篇文獻報道的案例是年長的抽煙患者，在二線治療中對特羅凱（厄洛替尼）敏感有效，該患者為什麼在二線使用特羅凱呢？因為EGFR基因突變是陰性的，原則是不可能從特羅凱治療中獲益的。
這名71歲的患者是吸煙者，最開始接受化療，二線使用了特羅凱，計量為每天150mg，18天後在臉上和脖子上發生3級皮疹，因此停葯了2周，重新使用特羅凱100mg每天，皮疹降低為1級。當皮疹癥狀改善後，開始將計量重新恢復至每天150mg。
如上圖所示，患者的三個病灶結節都隨著特羅凱的使用開始縮小，即特羅凱確實有效。但是患者使用的檢測確實是EGFR陰性，這又是為什麼呢？
可能的解釋
EGFR基因突變陰性的患者使用靶向藥物有效，這應該不是特別的個案，有專家建議EGFR陰性的患者在二線也需要給靶向藥物治療的機會。對於EGFR基因檢測陰性而使用靶向藥物有效的原因，可能有以下幾點：
第一、本來存在EGFR基因突變，但是沒有測出來。只是檢測技術的靈敏度，或者取樣的偏差和腫瘤的異質性等，導致雖然存在這麼個突變，但是沒有檢測出來。尤其是血液樣本中腫瘤細胞裂解釋放的DNA濃度低，胸水樣本中癌細胞的比例較少等，這些因素都可能導致檢測結果陰性。
第二、EGFR基因沒有突變，但是存在EGFR蛋白高表達，即EGFR蛋白數量增多了，驅動腫瘤的發生。這個時候使用小分子酪氨酸酶抑製劑類靶向藥物也是有效的，這不像是腸癌使用愛必妥，肺癌患者EGFR高表達使用TKI即可獲益，具體請參考下圖。
第三、是其他的基因發生突變驅動了腫瘤的增殖，但是被激活的信號通路恰好經過EGFR這個靶點。也就是本來沒有EGFR什麼事情，是其他地方搗亂，只是從EGFR這裡借一條路而已。但是如果使用易瑞沙或特羅凱，這些藥物抑制了野生型EGFR蛋白的活性，起到了抗腫瘤的功能。
當然，也有可能存在這麼一個情況，易瑞沙這些藥物不知道怎麼歪打正著地抑制了某個蛋白，起到了抗腫瘤的活性。但是腫瘤本身很複雜，誰也不知道具體原因可能會是什麼。
癌度認為：基因檢測是一項非常重要的技術，這讓人們在分子水平認識了腫瘤，即腫瘤是一種基因病，進而延伸出基於基因突變的靶向治療。基於基因檢測進行靶向治療也被寫入了國內外的腫瘤指南裡面。
這篇文章也並非對「基因檢測這一技術的價值」進行懷疑，基因檢測無疑是腫瘤精準醫療的利器。我們只是給廣大病友提供一個線索和警示。警示就是基因檢測技術不是100%的準確，檢測到基因突變使用靶向藥物不一定有效，沒有檢測到基因突變不一定靶向藥物無效。
癌度建議病友在做基因檢測時，儘可能多做一些基因，因為二代基因檢測技術現在非常便宜，檢測五六十個基因價格五六千，上千個基因也降低到萬元以下了，單獨測一個基因，兩個基因價格也不低的。
我們有時會認為檢測那麼多基因又沒有藥物，但是檢測那麼多基因可以找到驅動腫瘤的基因是什麼，盡量在較小的組織樣本里沒有漏檢基因，因為假如就檢測一個EGFR，如果是陰性，是究竟沒有突變呢？還是檢測技術和樣本的問題。
當然癌度也不敢說檢測基因數目多就一定解決了這個問題，因為腫瘤太過於複雜，不只是信號通路的交叉，還有表觀遺傳學修飾，測的基因數目多只是可能避免一些錯誤和遺憾。對於抗癌的這場戰役，除了堅強、勇敢之外，還有一個就是「永不放棄」，即便是基因檢測是沒有突變的，也可能靶向藥物是有效的。
編者：翱宇
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參考文獻
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