pembrolizumab與R聯合用藥耐受性良好

編譯：腫瘤資訊血液編輯來源：腫瘤資訊

研究背景：

由於PD-1/PD-L1通路免疫檢查點的存在，濾泡淋巴瘤（FL）腫瘤細胞中的抗腫瘤T細胞功能處於受損狀態。Nattamai D和Neelapu SS發現阻斷FL中的PD-1可以增強抗腫瘤T細胞的功能，此項研究於2007年發表在Blood雜誌上。此外，Gorgun等人在2015年研究發現阻斷NK細胞上的PD-1可以增強NK細胞的ADCC效應。基於上述研究，研究者假設抗PD-1抗體Pembrolizumab與可以誘導ADCC效應的抗CD20單抗利妥昔單抗（R）聯用，可能通過激活固有免疫和獲得性免疫系統發揮協同作用，從而增強FL的臨床治療效果。

研究方法：

進行樣本量為30的開放、非隨機、單中心、II期臨床試驗，評估Pembrolizumab和R聯合用藥的臨床療效。主要入組標準包括：年齡≥18歲，FL病理分級1-3a級，體能狀態ECOG評分0-1分，接受一種及以上治療方案對R敏感的複發FL患者，末次含R方案治療結束完全緩解（CR）或部分緩解（PR）持續6個月以上稱為對R敏感。患者在第1療程的第1,8,15和22天接受375mg/m2的靜脈R給葯治療，在第1療程的第2天起至第16療程，接受每三周一次200mg的Pembrolizumab靜脈給葯治療。主要研究終點是總反應率（ORR）。用Cheson等人2014年發表在JCO上的Lugano標準作為療效反應評估標準。

研究結果：

截至2017年2月2日，30例患者接受了該治療，10例患者治療仍在進行中。安全性評估，所有患者安全性良好。有效性評估，25例患者有效，其中部分患者接受至少8次pembrolizumab靜脈給葯，部分患者由於疾病進展或毒性停止治療。所有患者中，中位年齡64歲（範圍，43-84），男性佔57%，73%的患者ECOG評分0分，73%FLIPI評分中危或高危，根據GELF標準，50%的患者腫瘤負荷較高。半數患者此前接受過1種到4種方案治療。相關或無關不良事件（AE）均較輕，1-2級AE佔大部分。3級AE包括噁心（N=2）、輸注反應（N=2）、高血壓（N=1）、無菌性腦膜炎（N=1）和肺炎（N=1）。免疫相關性（IR）AE包括腹瀉（1級6例，2級4例）、皮疹（1級2例，2級2例）、轉氨酶升高（1級4例）、肺炎（2級1例）、胰腺炎（2級1例）和甲狀腺功能減退（1級1例）。5例患者由於持續2級IR AEs（3例腹瀉，1例皮疹，1例肺炎）未繼續接受治療。所有可進行療效評估患者中，ORR為64%，包括12例CR及4例PR，CR率高達48%。中位隨訪11個月（3.7-21個月不等），15例（60%）患者仍處於緩解狀態。未觀察到死亡事件。用PD-L1 22C3 IHC pharmDx檢測8個基線腫瘤樣本中PD-L1的表達情況，同時檢測8個腫瘤樣本組織細胞中PD-L1的表達情況，發現5個腫瘤樣本中，僅1-8%的腫瘤細胞表達PD-L1，且PD-L1表達情況與治療反應無關。用Nanostring對12例患者基線腫瘤樣本進行免疫細胞基因表達譜分析，發現CD8+效應T細胞高表達與誘導獲得CR有關。其他基線腫瘤樣本和外周血單個核細胞樣本中生物標記物分析正在進行中，將在後續更新的臨床數據中一併發布。

結論：

pembrolizumab與R聯用治療複發FL，ORR和CR率令人鼓舞，有望取得治療突破。聯合用藥耐受性良好。基線腫瘤樣本中免疫基因表達譜分析或許可以作為潛在療效預測標記物，仍需進一步研究證實。

責任編輯：腫瘤資訊-小編

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