葯的故事：異煙肼

作者：蘭凱

1952年的紐約，一種能治癒肺結核的神奇新葯的消息迅速地佔領了各大報紙的頭版，並且配以紐約斯坦特島上的海景醫院的病人們興高彩烈跳舞的照片。時代周刊甚至歡呼：「在人類和肺結核病鬥爭的漫長歷史中還從來沒有對一種藥物如此興奮過！」

雖然當時某些謹慎的觀察家們提醒人們：「現在還為時太早預言關閉結核病醫院。」但是時代周刊的結論被證明還是很靠譜的。異煙肼問世之後沒有多久，從十九世紀後期到二十世紀前半段曾經遍布歐洲和美國的結核病療養院就紛紛關門了。

這種神奇的藥物就是異煙肼， 又叫雷米封。

結核俗稱「癆病」，它和人類的歷史幾乎一樣長。它曾在全世界廣泛流行，奪去了數億人的生命，人們稱之為白色瘟疫。

《葯》魯迅

結核病是由結核桿菌引起的慢性傳染病，可累及全身多個器官，但以肺結核最為常見。結核病臨床上多呈慢性過程，少數可急起發病。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統表現。

在異煙肼等特效藥發明之前，人類對付結核病幾乎沒有什麼有效手段。在西方國家，大半個世紀里醫生們通常讓病人們呆在療養院里通過休息和呼吸新鮮空氣來治療。如果這種療法沒有效果的話，醫生們就只有採用萎陷療法（用人工氣胸、人工氣腹等方法，使肺的有病變的部分萎縮，減少活動而逐漸癒合。也叫壓縮療法。）。我國著名作家冰心在美國留學的時候就因為被診斷為肺結核而不得不在療養院住了很久。

美國的一家結核病療養院

1944年，美國生物化學家瓦克斯曼（Selman A. Waksman）發現了第一種有效治療結核病的藥物鏈黴素。但是幾個月之後具有抗藥性的結核桿菌就被發現了。同年，瑞典藥學家雷曼（Jorgen Lehman）合成了對氨基水楊酸。這兩種藥物的組合被證明能有效防止產生抗藥性。

然而最有效的武器還是在1952年發現的異煙肼，一種非常簡單而且便宜的藥物。「三合療法」，當時對三種藥物結合使用的叫法，得到了百分之九十到九十五的治癒率。正是這種療法導致了結核病療養的關閉。

異煙肼最初是由布拉格的查爾斯大學（當時屬德國）化學系的研究生梅耶爾（Hans Meyer）和莫里（Josef Mally）於1912年做博士論文的時候合成的。他們完全沒有意識到他們的產品的巨大藥用價值。

在被遺忘了約四十年之後，美國的羅斯公司和施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員分別獨立地發現了異煙肼有極強的抗結核菌的活性。

這個發現最早是始於兩個美國醫生的研究，他們是斯坦福大學的欣肖（H. Corwin Hinshaw）和康奈爾醫學院的麥克德莫特（Walsh McDermott）。他們到西德去研究了7000份用一種新合成的磺胺類藥物治療結核病的病歷。這些都是著名德國病理學家和細菌學家多馬克做的研究。多馬克（Gerhard Johannes Paul Domagk，1895-1964）是磺胺類藥物的發明人，諾貝爾獎得主。

欣肖和麥克德莫特帶了一些氨硫脲（conteben， 又名結核安）回到美國進行更深入的研究。他們發現了吡啶類醯胺的抗結核菌活性，於是導致了大規模的測試吡啶類醯胺衍生物。在試驗了幾千個衍生物之後，美國的羅氏公司，施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員幾乎同時找到了異煙肼。異煙肼的臨床試驗於1951年在紐約開始。1952年，異煙肼由羅氏公司首先在美國上市，商品名雷米封。

異煙肼的分子結構

經過多年的使用，人們發現異煙肼具有殺菌力強，選擇性高，副作用少。 尤其是它的價格便宜，可以被一些貧困地區的人們消費得起。異煙肼的滅菌特性在於：它可以抑制結核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結核桿菌喪失多種能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，異煙肼還能與結核菌菌體輔酶結合，起到干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達到殺滅結核菌的目的。研究還發現異煙肼對代謝活力強的結核菌作用更強。

這些特效藥鏈黴素，異煙肼，利福平的問世使肺結核不再是不治之症；在預防方面，主要以卡介苗（ＢＣＧ） 接種預防為主，全球肺結核患者的人數在二十世紀六十年代之後大幅減少。抗生素、卡介苗和化療藥物的問世是人類在與肺結核抗爭史上里程碑式的勝利，為此，美國在二十世 紀八十年代初甚至認為人類二十世紀末即可消滅肺結核。

然而，近年來頑固的「癆病」又向人類發起了新一輪的挑戰。肺結核近年來在全球各地死 灰復燃，1995年全世界有三百萬人死於此病，是該病死亡人數最多的一年，大大超過了肺結核流行的1990年。在2003年3月24日「世界防治結核病 日」之際，「制止結核病」世界行動組織公布的數字顯示，目前全球每天仍有五千人死於結核病，而每年患結核病的人數超過八百萬。一個重要的原因是結核菌逐步發展出來的多種藥物抗藥性（MDR-TB）有使目前的抗結核菌藥物失效的危險。產生抗藥性的主要原因和產生抗生素的抗藥性類似。目前的抗結核藥物通常都需要連續服用六到八個月，而許多患者都不能完成整個療程，使病菌在低劑量的藥物處理下把抗藥性的劍越磨越利。世界衛生組織的數據顯示，在世界範圍內，有約4%的肺結核患者對多於一種的藥物有抵抗性。在某些東歐國家，約一半的結核病患者對至少一種藥物有抵抗性。另一個肺結核病人快速增加的原因是艾滋病的蔓延。艾滋病人感染肺結核的幾率是常人的三十倍，大部分艾滋病患者都死於肺結核。

目前下一代抗結核病藥物的研發正在緊張進行中。臨床實驗中的有氟喹諾酮類抗生素，以及捲曲黴素，環絲氨酸（惡唑黴素），利奈唑胺等抗生素。這些藥物顯示對具有多種藥物抗藥性（MDR-TB）的結核菌有殺傷力。

五十多年過去了，現在絕大多數醫生仍然認為，在新的特效藥出現以前，異煙肼是治療結核病的一個不可缺少的主葯。對於有藥物敏感性的結核病人，異煙肼也是通常醫生最先開的藥物，許多時候這是能夠最快挽救患者的生命的選擇。