綜述：食管癌！

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在北美和歐洲食管腺癌是最主要的食管癌類型。胃食管返流性疾病（GERD）和肥胖是主要危險因素。目前已經知道的癌前損害是Barrett食管，通過內鏡檢查發現，發現后按照癌前損害進行治療和監控。

亞洲、非洲、南美和北美的黑人食管鱗癌是食管癌主要類型。酒精和煙草是主要危險因素，食管鱗狀異型增生是主要癌前損害。

過去的10年裡，儘管食管癌5年生存率仍然很差，但已有改善，早期和局部進展期食管癌病人長期生存可能性正在提高。

食管腺癌和食管鱗癌的流行病學

食管癌有兩種主要類型，鱗癌和腺癌。雖然世界範圍內食管鱗癌占所有食管癌90%，但食管腺癌死亡率和發生率正不斷提高，北美和歐洲幾個地區已超過食管鱗癌。

食管癌年輕人罕見，發生率隨年齡增加而增長，發病高峰70～80歲。食管腺癌男性高發，是女性3~4倍，食管鱗癌男女沒有差別。

美國預計2014年，新發食管癌病例18，000例，15，000例死於食管癌。過去30年，食管鱗癌發生率正在下降，食管腺癌發生率正在逐漸提高。

1.食管腺癌發生率和生存率的傾向

環境危險因素

人群為基礎病例對照隊列研究顯示GERD、吸煙和肥胖是食管癌主要危險因素。若每周出現一次GERD癥狀，食管腺癌發生率增加，風險因子5，若每天出現一次，風險因子增加到7。

大於50歲的人發展為食管腺癌的絕對風險大約是每年0.04%。高達40%的食管癌病人沒有GRED癥狀。

吸煙者發生食管腺癌風險是不吸煙者2倍，認為吸煙導致食管鱗癌發生風險高於食管腺癌，是食管鱗癌強風險因素。以人群為基礎研究未揭示食管腺癌和酒精的關係。

飲酒者食管鱗癌發生率是非飲酒者3-5倍，若同時伴吸煙，風險增加更明顯。過多攝入肉類、脂肪和加工食物增加兩種類型食管癌風險，多攝入纖維、新鮮水果和蔬菜降低風險。

食管腺癌發生率增加有如下假說，GERD增多、肥胖+GERD增多、幽門螺桿菌感染減少。

肥胖增加食管腺癌風險，風險因子2.4～2.8，特別是腹部肥胖增加Barrett食管和癌症風險，可能是胃內壓力增高致食管下段括約肌鬆弛，形成食管裂孔疝，共同促進加重GERD。

男性腹部肥胖常見，一定程度解釋了癌症風險的性別差別。

有幽門螺桿菌感染的人群發生食管腺癌的風險降低。研究顯示，有幽門螺桿菌感染病人食管腺癌風險減少41%。幽門螺桿菌能導致胃炎，減少胃酸產生，降低食管上皮暴露於酸成分，減少Barrett食管和腺癌形成風險。

大部分病例去除幽門螺桿菌后，沒有產生或是加重GERD。沒有發現幽門螺桿菌和食管鱗癌之間明確的聯繫。

有報道食管腺癌與阿倫磷酸鈉使用有關，然而進一步研究結論相互矛盾。人類乳頭狀瘤病毒可能增加食管鱗癌風險，但證據仍不充分。另外患食管運動疾病-弛緩不能的病人患食管鱗癌的風險增加10倍。

遺傳風險因素

Barrett食管和腺瘤具有家族群發性，基因組範圍內聯合種系相關分析在三個候選基因中鑒定出11%的Barrett食管和腺瘤具有胚胎突變，這三個候選基因是MSR1、ASCC1和CTHRC1。

突變的MRS1同cyclinD1過度表達有關，導致快速的細胞周期進展。在另一項基因組關係研究鑒定出Barrett食管和腺瘤的易感位點，位於CRTC1（編碼CREB調節轉錄因子）、BARX1（食管特異性相關蛋白）和FOXP1（食管分化相關蛋白）。

掌跖角化病，是一種罕見的家族性的食管鱗癌，常染色體顯性遺傳病，染色體17q21-22位點RHBDF2錯義突變，該基因編碼失活菱形酶。

基因組關係研究已經鑒定出中國食管鱗癌患者一系列易感位點，這意味著食管鱗癌是複雜的基因和環境相互作用有關。

一項最近研究，分析了食管腺癌患者正常組織和癌組織中全外顯子測序中的突變譜，共發現了28個突變基因，其中五個與腺癌的發病機制有關，他們是TP53、CDKN2A、SMAD4、ARIS1A、PIK3GA。

食管腺癌中這些基因和分子途徑的改變非常普遍。種系特異性因子，特別是轉錄因子，在食管癌的發生中非常重要。

中國食管鱗癌病人的全基因組和全外顯子測序發現了8個突變基因，6個是已知腫瘤相關基因，2個是新發現的基因。

食管癌動物模型

現在已經建立了幾種食管癌動物模型。嚙齒類手術動物模型，胃切除後行食管空腸吻合或食管十二指腸吻合，誘導膽汁反流，再現Barrett食管和腫瘤進展。

具有P120連環蛋白的小鼠模型，該蛋白通常用於穩定細胞膜上的E-cadherin，如果該蛋白被去除就會導致食管鱗癌。

還有食管腺癌的遺傳性模型。例如食管特異性EB病毒L2啟動子與白介素1-beta融合，誘導炎症因子微環境，誘導Barrett食管形成。該小鼠飲用水中加入膽酸，或是與另一種P16腫瘤抑制基因缺失小鼠雜交，加速食管腺癌發生。

另一種方法就是敲除P63基因，該基因對鱗狀上皮幹細胞或前體細胞的增殖非常關鍵，最終導致Barrett樣的細胞群向鱗柱交界細胞轉化。

三維立體細胞培養「器官型培養」是對動物模型的補充，用來闡明Barrett食管發生髮展路徑。Barrett食管中可能存在幹細胞或前體細胞的轉化導致重新編程，或是鱗狀食管基底細胞分化，或是胃賁門細胞轉化。

Barrett食管細胞出現后，損害內可出現異型增生和惡性腫瘤。三維器官型培養模型已經用於研究食管鱗狀細胞癌。

內鏡檢查與監測

認為Barrett食管是食管腺癌前體，分化的腸道柱狀上皮細胞代替了正常的鱗狀上皮。大型隊列研究結果顯示，對沒有異型增生的Barrett食管病人每年癌症風險是0.12~0.40%。

Barrett食管損害中如果存在異型增生明顯增加患癌風險，低級別異型增生每年發生癌症風險1%，高級別異型增生患癌風險超過5%。

800~90%食管腺癌沒有Barrett食管。持續GRED病人中6~12%內鏡檢查發現Barrett食管，多數是超過50歲白人男性。無異型增生Barrett食管推薦每3年一次內鏡。

儘管缺乏隨機直接證據，大多數觀察研究認為內鏡監測Barrett食管發現腺瘤時，早期患癌可能性更大，應接受根治性治療，比因有癥狀才診斷治療的病人生存時間更長。

除了能夠早期檢測癌症。對有低級別或高級別異型增生的Barrett損害進行射頻消融治療可使77%病例食管化生緩解，86%異型增生緩解、進展風險降低，患癌更少。

長期隨訪已經證實了這些作用的持續性，但是射頻消融治療后持續監測是有必要的，因為會出現複發，最常見的複發是非異型增生，內鏡可以治療。

現在指南不推薦內鏡消融治療非異型增生Barrett食管，若Barrett食管較長、嚴重GRED、Barrett食管或腺癌家族史的高危病人應考慮消融治療。

癌前病變治療通常是個體化的，不考慮經濟效益比。儘管也有其它Barrett食管進展生物標誌，但沒有任何一個能象內鏡這樣清楚地顯示異型增生且如此精確。

食管鱗癌的前期損害是食管鱗狀異型增生。具有輕度、中度或重度異型增生病人，發生鱗狀細胞癌風險逐漸提高，風險因子分別為3、10和30。

中國部分地區，食管癌檢查方法包括內鏡或細胞刷檢，這些方法也是有價值的，推薦用於弛緩不能或是鹼性溶液攝入導致食管狹窄，目前尚無指南推薦此類病人的診治。

預防

質子泵抑製劑

第一項觀察性研究顯示，質子泵抑製劑治療減少Barrett食管病人出現高級別異型增生和腺癌風險。但這些研究存在不足，譬如選擇偏倚、未對共因子作調整。

一些回顧性研究顯示，患GRED或Barrett食管癌病人經抗反流手術后，未減少食管腺癌發生風險，該手術不推薦單純用於癌症預防。

阿司匹林和非甾體類抗炎葯

觀察性研究顯示阿司匹林和非甾體類抗炎葯能降低食管腺癌和鱗癌風險40～50%，推薦用作普通高危人群癌症預防手段。但一項隨機試驗顯示塞來昔布治療不減少Barrett食管和低級別/高級別異型增生患者患癌風險。

另一項隨機研究顯示塞來昔布不影響食管鱗狀異型增生進展。目前就此正做進一步研究。

他汀類藥物

一項分析顯示他汀類藥物使用者同非使用者相比，減少食管腺癌發生風險28%，減少Barrett食管腺癌發生風險41%。然而這些研究的不一致性非常明顯，包括劑量、持續時間或他汀藥物類型。

將人口統計學研究結果轉化為實際的預防推薦雖然符合邏輯，但缺少證據，不像禁煙，減肥、調整飲食結構的證據如此明確。

中國進行的預防試驗顯示，營養補充，如維生素和礦物質，不能減少癌前損害，也不降低發生率或死亡率，在食管癌、普通人群或食管鱗狀異型增生人群中都是如此。

食管癌的臨床表現

食管腺癌和食管鱗癌的人口統計學和風險因素不同，但臨床表現相似，內鏡表現也相似，但大約3/4腺癌出現在遠端食管，而鱗狀細胞癌經常出現在近或中段食管。

常見臨床表現包括進行性吞咽困難、體重減輕、燒心對藥物治療無反應和失血表現。較少出現的癥狀包括聲音嘶啞、咳嗽、返神經受損相關肺炎或侵犯氣管支氣管。患有頭頸部鱗狀細胞癌的病人患食管鱗癌風險增加。

治療

1對食管癌的治療進行了總結，兩種組織類型食管癌治療通常相似，但在化療與手術治療的選擇上有幾點不同，胃食管結合部腺癌通常認為是食管腺癌的延伸。

1.食管腺癌的治療

分期

食管癌預后與治療依賴精確評估癌症侵犯深度和淋巴結侵犯情況。過去十年裡，內鏡超聲和PET檢查已經改善了分期，內鏡超聲對腫瘤和淋巴結狀態評估精確性可達70~80%，內鏡超聲基礎上加入細針活檢進一步改善淋巴結分期敏感性。

胸腹部圖像檢查未發現明顯局部或遠處播散者，內鏡超聲檢查對分期特別有幫助，內鏡黏膜切除，能進一步改善分期，增加治癒機會。

2.食管癌分期

PET檢查用於鑒別隱匿的遠處轉移，通常在鎖骨上或后腹膜淋巴結，10～20%的病例因為PET檢查的發現而劃分為進展期。

黏膜腫瘤

當Bsrrett食管內高級別異型增生或腺癌只局限於粘膜上皮層內時，伴或不伴有消融的內鏡黏膜切除是近年來治療上的主要進步，特別是小腫瘤，這些小腫瘤通常無癥狀，而且沒有環周切換緣。

如果Barrett食管仍未完全消失，可以加做內鏡消融。

淋巴結轉移的風險與腫瘤侵犯深度有關。伴高級別異型增生的Barrett食管，淋巴結侵犯風險幾乎為0，I期腫瘤淋巴結侵犯風險為1~2%。

沒有隨機試驗比較內鏡治療和手術治療，幾項觀察性研究顯示兩種方法治癒率和生存率相似。

對0期或I期且無禁忌症或合併症的腺癌病人，內鏡治療應當首選。

對腫瘤已經侵犯到粘膜肌層並進入粘膜下層的T1b腫瘤，淋巴結轉移風險高達20%，根治性食管切除是優先選擇方法，但一些治療中心擴大了內鏡治療適應症，其中就包括低風險的黏膜下腫瘤。

局部進展期腫瘤

局部進展期腫瘤定義為T3N1，最佳治療手段是食管切除，雖然也有研究顯示單獨根治性放化療也能達到治癒，特別是鱗狀細胞癌病人，但這種方法沒有隨機對照試驗的證據支持，所以應當只限於病人狀況下降，或健康情況不足以耐受食管切除。

單純食管切除術與高複發率有關，5年生存率很低5~34%。近年對需要食管切除術病人的治療進展是進行新輔助放化療或化療。

隨機對照試驗顯示，和單純手術相比，新輔助化放療或化療可使兩種類型食管癌都有生存獲益。卡鉑結合紫杉醇或是順鉑結合氟尿嘧啶類化放療在美國正在成為標準治療，在歐洲單純新輔助化療是優先選擇方法。

新輔助化放療的優勢只是比單純化療略多一點點。Meta分析顯示，新輔助化放組，全因死亡風險比0.78，新輔助化療組0.87，腺癌獲褒超過鱗狀細胞癌。手術前後皆接受化療對鱗狀細胞癌患者獲益略有增加。

除了對切除標本進行組織學檢查外，沒有其它可信任的檢查能證實新輔助治療的反應性，所以食管切除非常有必要。

腺癌、有殘留、淋巴結陽性病人，儘管新輔助治療後行完全切除，結果仍很差，而輔助化療或放化療對此類病人是否獲益不清楚。

輔助化療用於淋巴結陽性鱗狀癌，此方法在幾個日本隨機試驗中已經顯示獲益。

較大的醫學中心或是有經驗的手術醫生，手術結果看起來更好，術后合併症發生率與治療明顯獲益。

胸腹兩個區域淋巴結切除術在大多數歐洲和北美醫學中心是標準術式，一些國家還切除頸部淋巴結，因為頸部淋巴結常受鱗癌侵犯。

小損害食管切除手術的安全性和合併症與標準食管切除術相似，但這項技術很具挑戰性。

進展期腫瘤

無法切除的食管癌導致阻塞癥狀，通過內鏡下食管支架或大劑量腔內照射解決。內鏡放置自充式金屬支架是解決吞咽困難一線選擇。自充式金屬支架同局部治療相比，癥狀緩解率更高，較少處理合併症。

內置支架基礎加入大劑量內照射，能適度延長生存。其它治療如內鏡擴張或消融、塑料支架、旁路手術或放化療不推薦，因有效性低和較高合併症。

為了延長生存，姑息性化療也經常用於治療不能切除的、轉移或複發的食管癌。卡鉑或是順鉑聯合氟尿嘧啶或是卡培他濱，反應率35~45%，延長生存幾個月，特別是鱗狀細胞癌。三種藥物聯合可能增加5~10%反應率，但伴有更高毒性。

二線化療仍處於研究中，非選擇性病人採用吉非替尼作為二線治療不能改善總生存。多西他賽聯合ramucirumab治療比較有前景。曲妥珠單抗增加進展期食管腺癌總生存和無進展生存分別為2.7個月和1.7個月。

預后

美國食管腺癌病人5年總生存17%，較鱗癌5年生存率略高。手術治療病人總生存和無進展生存明顯改善。

儘管檢測早期食管腺癌能力不斷提高，大多數腫瘤仍是出現區域或遠處轉移時才發現，5年生存率由局部食管癌39%下降到遠處轉移食管癌的4%。

而且60~70%的食管癌並沒有得到指南推薦治療。多學科討論能夠改善食管癌治療。

食管腺癌的主要風險因素是GRED、肥胖和吸煙，幽門螺桿菌感染降低食管癌發生風險。吸煙、喝酒是食管鱗癌主要風險因素。內鏡檢查能鑒別Barrett食管，定期監測Barrett食管以發現異型增生和早期食管腺癌。

內鏡消融是有效治療異型增生的方法，也是粘膜內腺癌治療的主要手段。對基因組區域和基因進行甄別，有助於發現食管癌潛在發病機制，並有助於發現新的生物標誌和發展新的治療手段。

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