2017執業藥師考試中藥藥劑學分章知識點總結——第八章

第八章 注射劑與滴眼劑

8.1.1注射劑的概念【掌】

注射劑系指藥物製成的供注入體內的滅菌溶液、乳濁液、混懸液，以及無菌粉末或濃溶液。

8.1.2注射劑的分類

1.按分散系統分【掌】

溶液型、混懸型、乳劑型、粉針。

2.按給葯途徑分類【熟】

1)靜脈注射液 5—50ml、靜脈滴注量可多至數千毫升，且靜脈注射劑不得加抑菌劑;2)椎管注射液不可超過10ml 3)肌肉注射液 1—5ml 4)皮下注射液 1—2ml 5)皮內注射液 0.2ml以下6)穴位、腹腔、關節腔、動脈內注射劑液等

8.1.3注射劑的特點【掌】

優點： 1.藥效迅速作用可*。 2.適用於不宜口服的藥物。 3.適用於不能口服藥物的病人。4.可發揮局部定位的作用。 5.可產生定向作用。

缺點： 1.使用不便且注射疼痛 2.研究和生產過程複雜。 3.安全性低於口服製劑

8.1.4注射劑的質量要求【掌】

1.含量合格

2.無菌 不得含有任何活的微生物。

3.無熱原特別是劑量大的、供靜脈及脊椎腔注射的。

4.澄明度合格針對溶液型注射劑而言，不得有肉眼可見的混濁或異物。

5.不溶性顆粒(在100ml及100ml以上注射液中，每lml含10um以上的不溶性微粒不得超過20粒，25um以上的不溶性微粒不得超過2粒)

6.安全性不應對組織產生刺激或發生毒性反應。

7.穩定性保證產品在貯存期內安全、有效。

8.pH值合格 控制在4~9範圍內。

9.滲透壓合格脊椎腔內注射的藥液必須等滲;輸液應等滲或稍偏高滲;其他注射劑原則上要求與血漿滲透壓相等或接近。

10.降壓物質 必須符合規定，以保用藥安全。

8.2注射劑的溶劑與附加劑

8.2.1注射用水【掌】

1.注射用水、純化水、滅菌注射用水與製藥用水的區別

2.注射用水的質量要求【掌】 1)必須通過細菌內毒素(熱原)檢查。 2)一般檢查項目 pH值( 5.0~7.0)、氨含量、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發物、重金屬等。(蒸餾水的檢查項目)

3.注射用水的製備

1)原水的處理方法包括離子交換法、電滲析法與反滲透法。電滲析法與反滲透法廣泛用於原水的預處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負擔。離子交換法製得的離子交換水主要供蒸餾法製備注射用水使用，也可用於洗瓶，但不得用於配製注射液。

2)蒸餾法製備注射用水

4.注射用水的收集與保存

2)保存時，應80℃以上或65℃以上保溫循環存放，滅菌密封保存。

8.2.2注射用油【了】

1.精製並滅菌(150-160℃、1-2h)後用。 2.符合藥典要求應無異臭、無酸敗味;色澤不得深於黃色6號標準比色液，10℃應保持澄明。碘值、酸值和皂化值是評定注射用油的重要指標。3.避光密閉貯存，防氧化酸敗。 4.常用的注射用油為芝麻油、大豆油、茶油等。

8.2.3其他注射用溶劑【了】

1.水溶性非水溶劑：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。

2.油溶性非水溶劑：苯甲酸苄酯、二甲基乙醯胺等。

8.2.4注射劑的附加劑【掌】

目的：增加溶解性和穩定性;減少疼痛和抑菌

常用的附加劑有：

1.pH調節劑 有鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、醋酸-醋酸鈉緩衝劑等。增加穩定性和溶解度，減少刺激性。

2.表面活性劑有聚山梨酯類(吐溫類)、泊洛沙姆(普朗尼克)、卵磷脂等，可用作增溶劑、潤濕劑、乳化劑使用。

3.助懸劑有明膠、MC、CMC-Na等，混懸型用。

4.延緩藥物氧化的附加劑

1)抗氧劑亞硫酸氫鈉(中性)、焦亞硫酸鈉(酸性)、硫代硫酸鈉(鹼性)(葯pH影響)2)螯和劑 EDTA-2Na 3)惰性氣體二氧化碳、氮氣

5.等滲調節劑氯化鈉、葡萄糖

6.局部止痛劑鹽酸普魯卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。用於肌肉和皮下注射時產生疼痛的製劑。

7.抑菌劑三氯叔丁醇、苯甲醇(二有抑菌止痛)、硫柳汞等。只能在必要時加入。多劑量裝的注射液，採取低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法製備的注射液，應加入適宜的抑菌劑。靜脈和脊椎注射禁用抑菌劑。一次用量超過5ml的注射液應慎重選擇。

8.3熱原

.8.3.1熱原的概念【掌】 能引起恆溫動物體溫異常升高的物質的總稱。熱原是微生物產生的一種內毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質組成的複合物，脂多糖是熱原的主要成分和致熱中心。革蘭氏陰性桿菌產生的熱原致熱作用很強。

8.3.2熱原的性質【掌】

1.耐熱性2.可濾過性熱原體積小(約1~5nm)，可通過一般的濾器和微孔濾器。3.被吸附性熱原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。 4.水溶性與不揮發性熱原溶於水，但本身不揮發，製備注射用水依據5.不耐酸鹼性熱原能被強酸、強鹼、強氧化劑、超聲破破壞。

8.3.3污染熱原的途徑【掌】

1.從注射用水中帶入從注射用水中帶入熱原的原因有兩點：一是蒸餾器結構不合理或操作不當，除熱原不完全;二是注射用水在貯存中被微生物污染。故應使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用。2.從其他原輔料中帶入 3.從容器、用具、管道和設備等帶入 4.製備環境中帶入 5.從輸液器帶入

8.3.4除熱原的方法【掌】

1.高溫法適用於針筒、其它玻璃器皿。洗滌后，乾熱250℃、30min。2.酸鹼法適用於玻璃容器、用具。用洗液或稀NaOH液處理。 3.吸附法適用於注射液。常用的吸附劑有活性炭、白陶土等。 4.濾過法適用於注射液。濾過法包括交聯葡聚糖凝膠濾過、反滲透法濾過、超濾法濾過。

8.3.5熱原檢查方法

1.家兔法體內熱原試驗法。2.鱟試劑法

8.4藥物溶解度與溶解速度

8.4.1溶解度及其影響因素【掌】

1.溶解度藥物的溶解度是指在一定的溫度(氣體在一定壓力)下，在一定量溶劑中溶解藥物的最大量。

2.影響溶解度的因素(藥物極性、溶劑、溫度、藥物晶型、粒子大小、加入第三種物質)

1)溶劑的性質溶劑的極性對藥物的溶解影響極大。 2)藥物的性質藥物極性大小與溶劑相似則藥物易溶;藥物的晶型也影響溶解度，多晶型藥物中的穩定型的溶解度較亞穩定型的小;藥物的顆粒大小隻是當藥物微粉化后才影響溶解度(隨粒徑的減小而增加)。3)外界因素溫度對有些藥物的溶解度影響較大;附加劑(如助溶劑、增溶劑、pH調節劑等)也可增加藥物的溶解度。

8.4.2增加藥物溶解度的方法【掌】

1.製成可溶解性鹽 2.引入親水基團 3.使用混合溶劑 4.加入助溶劑5.加入增溶劑 8.4.3溶解速度及其影響因素【掌】

1.溶解速度的概念　溶解速度是指單位時間內所溶解藥物的量，一般用單位時間內溶液濃度增加量表示。

2.影響因素

固體藥物的溶解是一個擴散過程，根據Noyes-Whitney方程，增加溶解速度的方法有：

1)升高溫度，增加藥物分子的擴散係數D; 2)攪拌，可減少擴散層的厚度δ; 3)減小藥物粒徑，增加藥物與溶出介質接觸的表面積S。

8.5.2濾過機理與影響因素

8.5.3濾過器

1.砂濾棒砂濾棒對藥液的吸附性強，難以清洗。 2.垂熔玻璃濾過器3.微孔濾膜濾過器

(1)需要熱壓滅菌的水針劑、輸液的濾過，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔徑的濾膜;

(2)用於熱敏性藥物的除菌濾過，如胰島素、輔酶A、ATP、細胞色素C、血清蛋白、丙種球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔徑的濾膜;

(3)微孔濾膜針頭濾過器，用於靜脈注射，防止微粒或細菌注入體內;

(4)菌檢。

8.6.3空氣凈化的標準 按每升空氣中含≥0.5μm和≥5.0μm粒子的最大允許數為標準，潔凈室的凈化程度分為以下幾個級別：100級、1萬級、10萬級、30萬級。潔凈室空氣質量除潔凈度(微粒數)要求外，還有溫度(18~26℃)、相對濕度(40%~60%)、壓力(保持正壓)的要求。這四個要求是潔凈室設計的標準。

8.6.4含塵濃度的測定方法

1.光散射式粒子計數測定法 2.濾膜顯微鏡計數測定法 3.光電比色計數測定法

8.6.6潔凈室的設計

1通常分為一般生產區、控制區、潔凈區、無菌區。一般生產區沒有潔凈度要求;控制區的潔凈度要求為10萬級;潔凈區的潔凈度要求為1萬級的一般無菌工作區;無菌區的潔凈度要求為100級。

8.7注射劑的滅菌及無菌技術【掌】

8.7.2物理滅菌法

1.乾熱滅菌法指利用火焰或乾熱空氣進行滅菌的方法。

1)火焰滅菌法不適宜藥品的滅菌，而適用於金屬、玻璃、陶瓷等物品的滅菌。

2)乾熱空氣滅菌法在高溫乾熱空氣中滅菌的方法。本法穿透力弱、滅菌溫度較高，滅菌時間較長。藥典規定為160℃~170℃需2小時以上;170℃~180℃需1小時以上;250℃需45分鐘。熱原經250℃30分鐘或200℃以上45分鐘可遭破壞。本法適用於既耐熱又不允許濕氣穿透的物品的滅菌，如注射用油、油脂性基質、玻璃容器、耐高溫的藥粉等。

2.濕熱滅菌法在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。此法滅菌效率高，因為有水分存在，蒸汽潛熱大、穿透力強，使微生物的蛋白質更容易變性或凝固而死亡。

1)煮沸滅菌法是把待滅菌的物品放入沸水中加熱滅菌的方法，通常煮沸時間為30~60min。

2)流通蒸汽滅菌法是在常壓下用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法，通常滅菌時間為30~60min。

流通蒸汽法和煮沸滅菌法的滅菌效果不如熱壓滅菌法可*，不能保證殺滅所有的芽胞，但操作簡便、使用安全。適用於一些不耐熱且容量小的肌肉注射劑，還可以考慮加入抑菌劑。

3)熱壓滅菌法是用大於常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。

(1)特點滅菌可*，能殺滅所有細菌繁殖體和芽胞，應用廣泛。

(2)滅菌條件 115℃(67kPa)，30min;121℃(97kPa)，20min;126℃(139kPa)，15min。

(3)適用範圍凡能耐受高壓蒸汽的製劑(如輸液、注射液、眼藥水、合劑等)、玻璃、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜濾過器等均能採用此法。

5)低溫間歇滅菌法適用於不耐高溫的製劑的滅菌。但費時、對芽胞的殺滅效果不理想，必要時應加入抑菌劑。

3.射線滅菌法

4.濾過除菌法是指用除菌濾器除去活的或死的微生物的一種方法。常用的除菌濾器有微孔薄膜濾器(孔徑0.22μm)或G6號垂熔玻璃漏斗。本法適用於對熱不穩定的藥物溶液，以及水和氣體的除菌。除菌過程要在無菌條件下操作，以免污染。

8.7.3 、F、F0值的意義

3.F與F0值 是驗證滅菌方法可*性的參數，具有簡單、準確、靈敏的特點。

1)F值 是驗證乾熱滅菌法滅菌效果的參數，其參比溫度是170℃;

2)F0值 是相當於121℃熱壓滅菌時，殺滅容器中全部微生物所需要的時間。

8.7.4化學滅菌法

1.概念 用化學藥品直接作用於微生物而將其殺死的方法。不能殺死芽胞，僅對繁殖體有效。目的在於減少微生物的數量，控制一定水平的無菌狀態。

8.7.5無菌操作法和無菌檢查法

3.適用範圍不耐熱的藥物製成注射劑、眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等。

4.無菌檢查方法 1)直接接種法 2)薄膜濾過法

8.8注射劑的製備

8.8.1概述

1.注射劑的工藝流程 包括容器的處理、注射液的配製、濾過、灌封、滅菌、檢漏、質量檢查、印字包裝等步驟。

注射劑的容器和處理方法 檢查一切割一圓口一安瓿的洗滌一乾燥或滅菌

注射劑的製備流程 原輔料的準備一配製一濾過一灌封一滅菌一質量檢查

2.對環境潔凈度的要求

1)容器的乾燥、滅菌應在控制區內進行;冷卻應在潔凈內進行。 2)注射液的精濾、灌裝、封口也應在潔凈區內進行。3)可滅菌的產品可在控制區操作。

8.8.2注射液的配製

2.配液的方法有濃配法和稀配法。

3.配液用注射用水的貯存時間不得超過12小時。

4.配液用的注射用油應150℃~160℃1~2小時滅菌，冷卻後進行配製。

8.8.3注射液的濾過

注射液的濾器的種類與選擇

(1)垂熔玻璃濾器常作精濾或膜濾器前的預濾。 (2)砂濾棒、粗濾 (3)微孔濾膜器。常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚 四氟乙烯膜，濾膜孔徑在0.65-0.8μm者，作一般注射液的精濾使用，濾膜孔徑為O.3或0.22μm可做除菌過濾用。

8.8.4注射劑的灌封

1.灌封指的是灌裝和封口兩個步驟。這是注射劑生產中最關鍵的操作。灌封應在同一間室內進行，灌注后應立即封口，以免污染。必須嚴格控制灌封室環境的潔凈度(如在潔凈區內進行)。

2.封口的方法：拉封、頂封。封注射劑的玻璃安瓿要達到以下要求：玻璃安瓿應無色透明，應具有低膨脹係數、耐熱耐洗滌，有足夠的強度，有高度的化學穩定性，熔點較低，不得有氣泡。

3.某些不穩定的產品，在灌封前後需通入惰性氣體，以置換安瓿中的空氣。常用的惰性氣體有氮氣和二氧化碳。

注射液的機械灌封中可能出現的問題主要有：劑量不準確、封口不嚴、出現大頭(鼓泡)、癟頭、焦頭等。

8.8.5注射劑的滅菌和檢漏

1.滅菌 注射劑灌封后應儘快滅菌。從配液到滅菌必須在規定時間內完成(一般12小時)。

要根據注射劑的性質選擇滅菌方法與條件，既要保證滅菌完全，又要保證注射劑的質量。不耐熱的品種，一般1~5ml安瓿可用流通蒸氣100℃ 30min滅菌;10~20ml安瓿100℃ 45min滅菌;對熱不穩定的產品可適當縮短時間，如維生素C、地塞米松磷酸鈉等，縮短為15min。凡耐熱的產品，宜採用115℃30分鐘熱壓滅菌。按F0值大於8驗證滅菌效果。

2.檢漏 一般應用滅菌檢漏兩用滅菌器即可檢漏。

8.8.6注射劑的質量檢查 包括澄明度檢查、熱原檢查、無菌檢查、含量測定、鑒別、pH值測定、毒性與刺激性試驗、降壓物質檢查以及特定的檢查項目。

8.9輸液【掌】

1.概念 輸液指由靜脈滴注輸入體內的大劑量的注射劑。

2.質量要求 輸液的質量要求基本同安瓿劑，但更嚴格。對無菌、無熱原及澄明度這三項，更應特別注意。1)無菌、無熱原。 2)澄明度要求更嚴格，還需作微粒檢查。 3)pH值盡量與血漿相等。 4)滲透壓應等滲或偏高滲，不能用低滲溶液輸入靜脈內。 5)輸液中不得添加抑菌劑和止痛劑。

3.輸液製備與注射劑基本一致

8.9.2營養輸液掌】

1.概念 將患者需要的各種營養成分(包括碳水化合物、脂肪、氨基酸、以及適量的電解質、維生素、微量元素等)製成的供靜脈輸入體內的大劑量的注射劑。

2.分類 按成分不同劃分

1)糖類 葡萄糖注射液 2)氨基酸類復方氨基酸注射液 3)脂肪類靜脈注射脂肪乳劑，植物油為主要成分，加乳化劑與注射用水製成O/W型乳劑。4)維生素和微量元素類

8.9.3血漿代用液掌】

1.概念 在大失血等應急情況，用於擴充血容量、改善微循環的靜脈輸入體內的大劑量的膠體型注射劑。具有代替血漿的作用，但不能代替全血。常見的品種有右旋糖酐注射液，按分子量不同分中分子量、低分子量、小分子量三種。羥乙基澱粉注射液(706代血漿)。

2.質量要求除符合注射劑的質量要求外，還應不妨礙血型試驗;不妨礙紅細胞的攜氧功能;在血液循環系統內保留較長時間，但不得在臟器組織中蓄積。

8.10注射用無菌粉末

8.10.1概念 專供注射用的無菌粉末，簡稱粉針。使用前用無菌注射用水溶解。

8.10.2適用範圍 在水中不穩定的藥物、不能在溶液中加熱滅菌的藥物，均須製成粉針。如抗生素類藥物、酶製劑、血漿等生物製劑。必須在無菌條件下進行。

8.10.3分類

1.注射用無菌分裝產品製備本類粉針的關鍵是原料藥物的精製，通過精製得到無菌粉末，在無菌條件下分裝即得。在水中特別不穩定的藥物適合製成此類粉針。2.注射用冷凍乾燥產品簡稱凍干製品。將藥物的除菌水溶液經無菌分裝，並在無菌條件下冷凍乾燥、封口而製得的產品。具有產品質地疏鬆、溶解迅速、含水量低、劑量準確等優點。特別適合對溫度敏感的藥物。

冷凍乾燥的工藝過程：測定產品的低共熔點一預凍一升華乾燥一再乾燥

8.11.2滲透壓的調節

與體液滲透壓相等的溶液為等滲溶液，如0.9%NaCl溶液。人體可耐受的滲透壓，肌肉注射為0.45%~2.7%的NaCl溶液的滲透壓，相當於0.5~3個等滲濃度的溶液。

常用的調整方法如下：

1.冰點降低法計算將藥液調整為等滲溶液需加入等滲調節劑的量，可用下式計算：

0.52=a + b W

W：配成等滲溶液中需加等滲調節劑的量(%，g/ml)。 a：未經調整的藥物溶液(1%)冰點下降攝氏度數(℃)。 b：1%等滲調節劑溶液的冰點下降攝氏度數(℃)，若用氯化鈉為等滲調節劑，則b=0.58。

2.氯化鈉等滲當量法與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉的量稱氯化鈉等滲當量，用E表示，可按下式計算： 0.9%V=E W + X

X：藥物溶液中需加等滲調節劑的量，g; V：欲配製藥物溶液的體積，ml; E：1g藥物的氯化鈉等滲當量(可由表查得或測定); W：溶液中藥物的量，g。

8.11.3等滲溶液與等張溶液

1.等滲溶液 與血漿滲透壓相等的溶液。是一個物理化學的概念。等滲溶液也會產生溶血。

2.等張溶液 是指與紅細胞膜張力相等的溶液，是—個生物學概念。等張溶液不會產生溶血。

在新產品試製中，即使所配溶液為等滲溶液，應進行溶血試驗，必要時調節成等張溶液。

8.12.4滴眼劑的附加劑

1.pH調節劑 常用緩衝液，如磷酸鹽緩衝液、硼酸鹽緩衝液等。

2.滲透壓調節劑氯化鈉、磷酸鹽緩衝液、硼酸鹽緩衝液。

3.抑菌劑對於多劑量裝的滴眼劑可加入抑菌劑。抑菌劑的作用要迅速、對眼無刺激。常用的有硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、羥苯酯類(尼泊金類)、山梨酸等。

4.粘度調節劑甲基纖維素(MC)、PVP、PVA等。合適的粘度在4.0~5.0cPa?s。

5.其他 與注射劑相似，有穩定劑、增溶劑等。