江力勤：結締組織相關性肺動脈高壓

嘉興市心血管病研究所 嘉興市第二醫院心內科 江力勤

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是一種血流動力學和病理生理學狀態，其定義為海平麵條件下，靜息狀態下右心導管測定的平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial pressure，PAPm）≥25mmHg，正常人靜息狀態下的平均肺動脈壓為（14±3）mmHg，正常上限為20mmHg，介於21~24mmHg之間的臨床意義尚不清楚，當患者具有PH發病的高危因素如具有結締組織病且肺動脈壓在此範圍時，應密切隨訪。肺動脈高壓分為5大類：（1）動脈型肺動脈高壓（包括了特發性肺動脈高壓、藥物或毒物誘導的肺動脈高壓、和疾病相關的肺動脈高壓等）；（2）左心疾病（心臟瓣膜病、心肌病等）相關性肺動脈高壓；（3）呼吸系統疾病或缺氧相關性肺動脈高壓；（4）慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；（5）原因不明和(或)多因素所致的肺動脈高壓。結締組織病（connective tissue disease，CTD）相關性肺高壓歸屬第1類。臨床上小部分CTD患者PH系源於左心瓣膜病變、重度肺間質病變抑或肺血栓引起，這些情況應歸類第2、3、4類肺高壓。36 常見結締組織病 (connective tissue diseases，CTD) 其發病機製為自身免疫引起，這類疾病通常累及全身多個器官，其所造成的臟器損害及功能衰竭是導致患者死亡的重要原因之一，均可併發肺動脈高壓（PH）。近年來，隨著肺動脈高壓學科的快速發展，結締組織病相關肺動脈高壓也逐漸受到重視。美國肺高壓註冊研究REVEAL研究顯示，在「相關因素所致肺動脈高壓」亞組中，結締組織病所佔比例達49.9％，這個數據足以提示所有風濕科以及心血管、呼吸科醫生對此類疾病應予以足夠的關注。在許多PH治療中心，CTD相關PH佔到患者總數的三分之一以上。不同的CTD其PAH的發病率有較大差異，系統性硬化症（systemic sclerosis SSc），系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus SLE）和混合性結締組織病（mixed connective tissue disease MCTD）居前三，另外，原發性乾燥綜合征、皮肌炎、類風濕關節炎、原發性膽汁性肝硬化及系統性血管炎等均可累及肺血管而導致PH。

　　CTD繼發PH發病機制複雜，往往是多因素共同作用的結果，其中自身免疫反應及炎症是PH發生和進展的主要因素，主要包括：反覆的肺小動脈痙攣收縮；肺血管炎引起的血管內膜增厚致使管腔狹窄；肺間質病變引起的肺血管床縮減使得肺循環阻力增高；心臟瓣膜病變和肺小動脈栓塞。此外，血管壁上抗核抗體，類風濕因子，免疫球蛋白G和補體沉積提示免疫機制起了一定作用，血漿抗內皮素自身抗體和血漿免疫反應性ET-1間存在高度正相關，提示免疫介導的血管收縮和增生的作用機制。

　　結締組織病相關肺動脈高壓的臨床特徵主要包括：（1）結締組織病相關的臨床特徵：SSc患者主要表現為手部、上肢、面部甚至整個軀體的皮膚硬化，根據皮膚受累範圍SSc可以分為局限性及瀰漫性兩個亞類。SSc患者中常見的自身抗體有抗著絲點抗體、抗拓撲異構酶I抗體（抗Scl-70抗體）、抗RNA多聚酶III抗體等。SLE患者的臨床表現多樣，常見癥狀包括面部紅斑（頰部蝶形紅斑和盤狀紅斑最為典型）、脫髮、雷諾現象、關節腫痛，另外血液系統、腎臟及神經系統受累也非常多見。SLE患者血清中往往可以檢測到多種自身抗體，例如抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗U1RNP抗體、抗SSA抗體、抗核糖體RNP抗體、抗磷脂抗體等，疾病活動期還往往伴有補體下降。儘管不同CTD有其不同的臨床表現，但是多項研究均顯示合併PH的各種CTD患者中雷諾現象發生率均很高，總體達50-70％；（2）肺動脈高壓相關的臨床特徵：PH發病初期可沒有任何癥狀，后才逐漸出現胸悶、呼吸困難和乏力，嚴重時可表現為心律失常、呼吸困難、心絞痛、暈厥等。

　　CTD-PH的臨床癥狀和體征，除CTD本身疾病表現外與PH相似。CTD繼發PAH患者的早期診斷、早期治療相當重要，要注意高危患者的篩查（高危患者：所有的系統性硬化症患者，尤其是肢端型患者和CREST綜合征患者；所有的MCTD患者；活動性SLE患者；伴有雷諾氏症，肺間質病變和高滴度抗RNP抗體，抗磷脂抗體陽性和有活動后氣急癥狀的其它CTD患者）。診斷過程包括疾病診斷、肺動脈高壓診斷及尋找病因。經胸心臟超聲（UCG）是最理想的無創篩查手段，除了測量肺動脈壓力（收縮壓/舒張壓/平均壓）外，UCG還有助於病因診斷，如左心瓣膜病變或心肌疾病引起的肺靜脈高壓等，並可行右心功能檢查隨訪病情進展。其他輔助檢查包括胸部高分辨CT、心電圖、肺功能檢測、心臟MR、肺V/Q掃描、肺動脈造影、右心導管等。

　　CTD-PAH的治療分為3個部分：（1）首先是基礎病CTD的免疫抑制治療，最常用的藥物是糖皮質激素和免疫抑製劑，後者包括環磷醯胺、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環孢素A等。（2）其次是PH的基礎治療，如氧療、利尿、抗凝（應考慮個體差異及有無血栓形成傾向）、鈣離子拮抗劑適應對象為急性肺血管試驗陽性的患者，通常只有約10％的患者有適應證，預防和治療呼吸道感染，戒煙，戒毒，避免妊娠以及應用雌激素類避孕藥，不去高海拔地域；（3）最後是PH的靶向治療，目前主要包括三類藥物：1、前列腺素製劑：是前列環素的一種較穩定的衍生物，一種強力血管擴張藥物和血小板抑制物並可抑制肺動脈平滑肌細胞的生長。主要包括曲前列醇、依前列醇、依洛前列醇、貝前列素等；2、磷酸二脂酶V的抑製劑：磷酸二脂酶V可降解肺組織中的單磷酸環化鳥苷（cGMP），顯著增強NO的擴血管效應，包括西地那非、伐地那非、他達拉非等；3、內皮素受體拮抗劑：對內皮素受體A和B均有阻斷作用，減輕肺血管的炎症、纖維化及血管肥厚，有效降低肺血管阻力甚至逆轉肺血管的重構，主要包括波生坦和安立生坦。