王紅陽院士Hepatology解析肝癌中紅細胞增多症分子機制

近日國際著名肝臟疾病雜誌Hepatology在線發表了第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院題為「Erythrocytosis in hepatocellular carcinoma portends poor prognosis by respiratory dysfunction secondary to mitochondrial DNA mutations」的研究論文，這項研究結果表明，癌細胞來源的促紅細胞生成素在肝細胞癌的進展中發揮一定的作用，並且EPO/EPOR可被視為具有紅細胞增多症的肝癌患者的一個治療靶標。中國工程院院士王紅陽(Hong-yang Wang)教授和第二軍醫大學的Wen Wen博士是這篇論文的共同通訊作者。

紅細胞增多症（Erythrocytosis）與許多類型的腫瘤相關，包括腎細胞癌、腦膜瘤以及肝細胞癌（HCC）。紅細胞增多症是HCC中最常見的一種副腫瘤性綜合征，存在於3%到12%的患者當中。據報道，肝癌細胞負責生產促紅細胞生成素（EPO），EPO可導致肝癌患者中的紅細胞增多症。然而，驅動癌細胞相關的EPO生產的分子機制，一直都是未知的。

EPO是一種多效性細胞因子，調節著紅細胞生成、血管生成、細胞保護和增殖。在成人當中，它主要是由腎臟的腎小管間質細胞產生的。然而，在胎兒發育階段，肝臟是EPO的主要來源。EPO通過結合EPO受體（EPOR）而發揮作用，EPOR主要表達於紅系祖細胞的表面。當缺乏EPO時，EPOR作為二聚體出現，並且與Janus激酶-2（JAK-2）酪氨酸激酶分子相關。在EPO結合后，EPOR的構象發生改變並激活JAK2相關信號轉導級聯反應，從而導致這些細胞的增殖、存活和分化。

EPOR在非造血細胞起源的腫瘤細胞系中表達，包括HCC、乳腺癌和宮頸癌，這是很值得關注的，因為合成的EPO經常被用來治療癌性貧血，並能對腫瘤細胞產生不可逆轉的增殖和/或存活效應。越來越多的臨床前證據表明，內源性EPO可以促進腫瘤細胞增殖、幹細胞的自我更新以及治療的耐藥性。同樣，一些臨床試驗已經表明，在治療過程中施用紅細胞生成刺激劑，可減少無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

為了調查某些肝癌患者中紅細胞增多症發展的潛在機制，該研究小組對腫瘤和癌旁正常肝樣本進行了全轉錄組和線粒體DNA（mtDNA）測序。他們發現，線粒體DNA突變導有助於缺氧誘導因子（HIF）的積累，由於三羧酸（TCA）循環代謝物的耗盡。持續增加HIF可誘導肝癌細胞強大的EPO表達和分泌，從而促進紅細胞增多症和HCC的進展。為了阻斷EPO/EPOR信號，研究人員使用一個EPOR胞外區Fc融合蛋白，並成功地在體外和體內抑制了腫瘤的生長。這些研究結果表明，癌細胞來源的促紅細胞生成素在HCC的進展中發揮一定的作用，並且，EPO/EPOR應被視為具有紅細胞增多症的肝癌患者的一個治療靶標。

來源：生物通

作者簡介：

王紅陽

中國工程院院士、發展中國家科學院（TWAS，原稱第三世界科學院）院士，教育部長江"特聘教授" 。長期從事惡性腫瘤的基礎與臨床研究，對腫瘤發生髮展的分子病理機制和細胞信號轉導有重要建樹。在Cancer Cell、J.E.M.、Gastroenterology（USA）、Hepatology、Cancer Res.、Nature 和Oncogene等有影響的主流期刊發表論文100多篇，總影響因子650；近五年申報發明專利28項，已獲授權10項（國際專利1項）。以第一完成人獲國家自然科學二等獎（2006）、何梁何利科技進步獎（2004）、上海醫學科技一等獎（2003、2008）和上海市科技進步二等獎（2003）等7項，獲2010年愛茉莉太平洋女科學家獎（韓國）、2009年度海內外最具影響力「中國婦女時代人物」、首屆五洲女子科技獎、科學中國人（2007）年度人物獎、全國三八紅旗手標兵、總後勤部「科技金星」、上海市「十大科技精英」和上海市「優秀學科帶頭人」等稱號。擔任國家自然科學基金委員會醫學科學部主任、中國工程院醫藥衛生學部常委會委員、「癌基因及相關基因」國家重點實驗室主任、全國生物化學與分子生物學學會副理事長、全軍醫學科技委員會副主任委員、全軍生化專業委員會主任委員。

推薦原文摘要：

Erythrocytosis in hepatocellular carcinoma portends poor prognosis by respiratory dysfunction secondary to mitochondrial DNA mutations

Abstract：Erythrocytosis is a common paraneoplastic syndrome associated with hepatocellular carcinoma. Although increased erythropoietin (EPO) is found in these patients, the clinical significance and molecular mechanisms underlying this observation are unclear. We demonstrate an inverse relationship between EPO production and overall prognosis in our cohort of 664 patients as well as in data from The Cancer Genome Atlas. In the subset of hepatocellular carcinoma patients with erythrocytosis, we identified somatic mutations of mitochondrial DNA, resulting in impairment of respiratory me tabolism, which sequentially led to depletion of α-ketoglutarate, stabilization of hypoxia inducible factor-α, and ex pression of target genes such as EPO. Cell lines and patient-derived xenograft models were used to demonstrate that EPO promoted cancer stem cell self-renewal and expansion in an autocrine/paracrine manner through enhanced Janus kinase/signal transducer and activator of transc ription signaling both in vitro and in vivo. Furthermore, to explore the therapeutic targeting of EPO-induced tumor changes, we found that blocking EPO signaling with soluble EPO receptor extracellular domain Fc fusion protein could inhibit tumor growth both in vitro and in vivo. Conclusion: These findings suggest clinical and therapeutic implications for erythrocytosis in hepatocellular carcinoma. There is an underlying link between mitochondrial function and hypoxia inducible factor alpha signaling, revealing a mechanism of erythrocytosis in a subset of hepatocellular carcinoma patients who may benefit from treatment involving EPO signaling interference.