試驗藥物簡介

PD-1抗體(programmeddeath 1)程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。本試驗藥物是百時美施貴寶（BMS）研發的Nivolumab。

本試驗的適應症是非小細胞肺癌。

試驗目的

該研究的主要目的是評價nivolumab治療亞洲NSCLC人群高級別治療相關選擇性不良事件發生率及其結局。該研究將治療約 400 例受試者，以便更精確地評估罕見高級別（CTCAE V4，3-4級和5級）治療相關選擇性不良事件的發生率，並描述它們的結局。

試驗設計

試驗分類：安全性

試驗分期：其它

設計類型：單臂試驗

隨機化：非隨機化

盲法：開放

試驗範圍：國際多中心試驗

試驗人數：總體400人，中國380人

入選標準

1.簽署書面知情同意書 a) 受試者必須按照主管部門和研究機構指南簽署IRB/IEC批准的書面知情同意書並署上日期。知情同意書必須在進行任何方案相關程序（不屬於受試者常規醫療的一部分）之前簽署。 b) 受試者必須願意而且能夠遵守日程表規定的訪視、治療方案、實驗室檢查，及遵守研究的其他要求。

2.受試者類型和目標疾病特徵。

a).組織學或細胞學確診為 NSCLC（SQ或NSQ）、並且有 IIIB 期/IV 期腫瘤（按照國際肺癌研究協會胸部腫瘤分期手冊（International Association for the Study of LungCancer Staging Manual in Thoracic Oncology）第 8版判斷）或多模式治療（放療、手術切除或根治性放化療治療局部晚期疾病）后複發或疾病進展的受試者。

i).受試者必須在接受一次針對晚期或轉移性腫瘤的全身性治療后出現疾病進展或複發。

ii).每一後續治療線必須在疾病進展之後才能開始。在同一治療方案內為了控制毒性而更改藥物不視為開始新的治療線。

iii).含鉑劑二聯化療之後的維持治療不視為單獨的治療方案。

iv).使用含鉑的輔助、新輔助治療或根治性放化療治療局部晚期疾病、並且在完成治療后 6 個月內發生了腫瘤複發（局部或轉移性）的受試者適合入選。

v).給予含鉑的輔助、新輔助治療或根治性放化療治療局部晚期疾病後 > 6 個月以後腫瘤複發、並且後來在接受針對複發性腫瘤的全身性治療期間或以後又發生了進展的受試者適合入選。

(1).如果 ALK 或 KRAS 檢測結果為陽性，則不需要進行 EGFR 檢測。

(2).如果 EGFR 或 KRAS 檢測結果為陽性，則不需要進行 ALK 檢測。

b).對有非鱗狀細胞組織學特徵的受試者，如果之前還未進行 EGFR 突變（包括但不限於外顯子19缺失和外顯子21[L858R]置換）和 ALK 重排檢測，則必須進行這兩項檢測。EGFR敏感突變（外顯子 19 缺失和外顯子21[L858R]置換）或 ALK 重排檢測結果為陽性的受試者，如在一線酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療和一次全身性治療之後出現疾病進展，則有資格參加研究。

i).EGFR非敏感突變陽性的受試者，在接受兩個治療線的全身治療（可以是 TKI 和化療）之後，有資格參加研究。

ii).基因檢測結果不確定，或沒有，或無法獲得供檢測的腫瘤組織的受試者，只要既往接受過一次全身性化療，則有資格參加研究。

iii).當試驗性治療作為單獨的治療方案時，視為一個單獨的治療線。接受過 1 個治療線以上化療的受試者不能參加本研究。

c).美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分≤ 1分。

d).受試者必須有按照 RECIST 1.1 標準通過 CT 或 MRI 檢查的可測量病變（腫瘤影像學評價在研究藥物首次給葯之前的 28天內進行）或研究者可按照 RECIST 1.1 標準對疾病緩解進行跟蹤的臨床較明顯的病變。

e).既往放療或放射外科手術必須在研究治療開始前至少 2 周完成。

3.年齡和生殖狀態。

a) 男性和女性，≥ 18歲

b).育齡期女性（WOCBP）必須在研究治療開始給葯前 24 小時內，血清或尿液妊娠試驗呈陰性（HCG 的最低靈敏度至少為25 IU/L 或與之等同的單位）。

c).女性必須是非哺乳狀態。

d).WOCBP必須同意在研究的 nivolumab 治療期間以及研究治療末次給葯之後 5 個月（即 30 天 [排卵周期] 加上研究藥物經過約 5 個半衰期所需的時間）內遵守避孕方法。

e).與 WOCBP 有性生活的男性必須同意在研究的 nivolumab 治療期間以及研究治療末次給葯之後 7 個月（即 90 天 [精子更新周期] 加上研究藥物經過約 5 個半衰期所需的時間）內遵守避孕方法。

f).無精症男性不必遵守避孕要求。與異性持續無性生活的 WOCBP 也不必遵守避孕要求，但仍必須接受本章節中描述的妊娠試驗。研究者應告知 WOCBP 以及與 WOCBP 有性生活的男性受試者關於避孕的重要性以及意外懷孕的風險。研究者應建議使用高效避孕法（附錄 4），始終正確使用高效避孕法時，避孕失敗率< 1%。

排除標準

1.身體狀況 。

a).在招募時或研究給葯之前妊娠試驗結果為陽性的女性。

b).要排除有活動性 CNS 轉移的受試者。如果受試者的 CNS 轉移能夠充分治療，並且受試者的神經系統癥狀能夠在入選前至少 2 周恢復到基線水平（與 CNS 治療有關的殘留體征或癥狀除外），則可以參加研究。此外，受試者還必須已停用糖皮質激素，或接受穩定或減量中的每天劑量<10mg 的強的松（或等效劑量）。

c).排除研究藥物首次給葯前14天內需要使用糖皮質激素（每天>10mg強的松等效劑量）或其他免疫抑製藥物全身治療的受試者。使用吸入性或外用皮質類固醇的受試者，以及腎上腺皮質類固醇替代治療劑量相當於>10 mg強的松/天的受試者，如果沒有活動性自身免疫性疾病，則可以參加研究。

d).以前有惡性腫瘤（非黑色素瘤皮膚癌及下列原位癌除外：膀胱原位癌、胃原位癌、結腸原位癌、子宮內膜原位癌、宮頸原位癌/不典型增生、黑色素瘤原位癌或乳腺原位癌）的受試者要排除，除非在入選研究前至少 2 年達到完全緩解且在研究期間未進行且不需要其他的治療。

e).受試者有癌性腦膜炎。

f).受試者有間質性肺病史（如結節病），該病有癥狀或可能妨礙可疑的藥物相關肺毒性的發現或管理。有 COPD 的受試者，如果該疾病在加入研究時已受到控制，則可以加入研究。

g).嚴重或未受到控制的疾病，研究者認為會增加參與研究或研究藥物給葯相關風險，影響受試者接受方案規定的治療的能力，或干擾研究結果的解釋。

h).患有活動性、已知或疑似自身免疫性疾病的受試者。受試者患有I型糖尿病、只需要激素替代治療的甲狀腺功能減退症、不需要全身治療的皮膚疾病（如白癜風、銀屑病或脫髮），或預計沒有外部刺激因素不會複發的疾病，可以入選。

i).開始用研究藥物之前，以前抗癌治療的所有毒性（脫髮、疲乏或周圍神經病變除外）都必須已經恢復到 1 級（按照 NCI CTCAE 第 4 版）或基線水平。

j).在研究治療首次給葯前受試者必須從大手術或嚴重創傷中康復至少 14 天。

k).既往接受過細胞免疫治療（如細胞因子誘導的殺傷細胞[CIK] 治療）的受試者。

l).參加過臨床試驗 CA209078 的任一個治療組或既往接受過抗 PD-1或抗PD-L1 試驗性藥物的受試者。

m).參加過 NSCLC 的其他試驗性治療的受試者。

2.既往/伴隨治療 。

a).既往接受過抗 PD-1、抗 PD-L1、抗PD-L2 、抗 CD137 或抗 CTLA-4 抗體治療，或任何其他以 T 細胞共刺激或免疫檢查點通路為靶點的抗體或藥物。

b).有在任何抗 PD-1 或抗PD-L1 抗體臨床試驗中由於PD-L1狀態而導致篩選失敗經歷的受試者。狀態不確定的患者可參與研究。

c).開始用研究藥物之前，以前抗癌治療的所有毒性（脫髮和疲乏除外）都必須已經恢復到 1 級（按照 NCI CTCAE 第 4 版）或基線水平。以前抗癌治療的毒性預期不會緩解，且會導致長期後遺症（如含鉑劑治療后的神經病變）的受試者，可以入選。

d).在研究治療首次給葯前 28 天內接受化療、放療、針對癌症的生物製劑或試驗治療（治療前<4周內接受細胞毒性藥物或試驗藥物的受試者，如果以前治療的毒性已恢復到 1 級［按照 NCI CTCAE 第 4 版］），經研究者和申辦方討論，可能有資格入選。

e).既往接受試驗藥物治療。

f).當前正在進行或計劃進行抗癌治療。

3.查體和實驗室檢查所見。

a) 實驗室篩選值必須符合如下標準（使用 CTCAE 第 4 版）：

i).WBC < 2000/uL;

ii).中性粒細胞< 1500/uL ;

iii).血小板< 100 x103/uL ;

iv).血紅蛋白 < 9.0 g/dL；

v).血清肌酐 > 1.5 × ULN或計算肌酐清除率 > 40 mL/min（使用 Cockcroft Gault 公式計算）;女性 CrCl = ([140 –年齡（歲）] x 體重（kg） x 0.85)/ (72 x 血清肌酐（mg/dL）) , 男性 CrCl = ([140 –年齡（歲）] x 體重（kg）x 1.00)/ (72 x 血清肌酐（mg/dL）)；

vi).AST > 3.0 × ULN；

vii).ALT > 3.0 × ULN；

viii).總膽紅素 > 1.5 × ULN （Gilbert 綜合征受試者除外，這些受試者的總膽紅素必須 < 3.0 × ULN）。

b) HBsAg 陽性受試者的 HBV DNA > 500 IU/ml。

c) 已知有人免疫缺陷病毒（HIV）檢查陽性病史或已知有獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病）。

註：HIV 檢驗必須在當地強制要求。

醫院和研究者信息

下面標藍色的醫院為已經啟動和近期將啟動的醫院

1.上海市胸科醫院

2.廣東省人民醫院

3.中國醫學科學院腫瘤醫院

4.復旦大學附屬腫瘤醫院

5.北京大學腫瘤醫院

6.吉林省腫瘤醫院

7.中國人民解放軍南京軍區南京總醫院

8.天津醫科大學附屬腫瘤醫院

9.北京301醫院

10.四川大學華西醫院

11.北京協和醫院

12.浙江大學附屬第一醫院

13.復旦大學附屬中山醫院

14.江蘇省腫瘤醫院

15.河南省腫瘤醫院

16.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院

17.湖南省腫瘤醫院

18.哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院

19.浙江省腫瘤醫院

20.福建省腫瘤醫院

21.武漢協和醫院

22.長海醫院

23.濟南軍區總醫院

24.北京胸科醫院

25.吉林大學一附院

26.浙江大學醫學院附屬第二醫院

27.遼寧省腫瘤醫院

28.新疆腫瘤醫院

29.廣州醫科大學附屬醫院

30.唐都醫院

31.北大國際醫院