甲狀腺癌的基因突變和靶向藥物
甲狀腺癌概述
甲狀腺癌源於甲狀腺內生長的惡性腫瘤或腫塊，是最常見的內分泌惡性腫瘤，占所有人類惡性腫瘤的約4％。甲狀腺癌1975年的發病率為4.9 / 100,000，而2015年僅美國就診斷出約62,450例新病例，是為數不多的發病率逐年增加的癌症。該病可發生於任何年齡組，20-55 歲為高發年齡，其中超過7/10的甲狀腺癌患者是女性。
甲狀腺癌的病因尚有爭議，異常的碘攝入及受到輻射可能是發病誘因。甲狀腺癌患者的預后取決於以下幾項因素：甲狀腺癌的類型，腫瘤的大小，是否擴散或轉移（尤其是距離甲狀腺較遠的地方），患者確診時的年齡。
甲狀腺癌分為三類：
分化型甲狀腺癌（DTC）
占甲狀腺癌總數的90%以上，包括乳頭狀甲狀腺癌（PTC，75-80％）和濾泡狀甲狀腺癌（FTC，5-10 ％），這類癌細胞源自上皮甲狀腺細胞，在外觀和行為的某些方面同正常細胞類似。此類甲狀腺癌預后較好，通常根據疾病的分期和風險級別確定治療和處理方式。甲狀球蛋白（Tg）可判斷所有分化型甲狀腺癌組織是否被成功清除。
甲狀腺髓樣癌（MTC）
占所有甲狀腺癌的5-7%，起源於甲狀腺的C細胞，分為散髮型和家族型兩類，前者占約80%，後者則可能伴發高鈣血症和腎上腺腫瘤。MTC 如果能在擴散前得到確診，治療和控制會比較容易。該類型甲狀腺癌患者需要基因檢測，重點是RET原癌基因。放射性碘治療不適用於治療甲狀腺髓樣癌。
甲狀腺未分化癌（ATC）
僅占甲狀腺癌總數的1-2%，高發年齡為60歲以上，常伴發其他類型甲狀腺癌。這種最罕見的甲狀腺癌侵襲性非常強，容易向頸部及其他部位擴散。放射性碘治療效果差。
如能及早發現，甲狀腺癌的治療效果通常很好，特別是分化良好的甲狀腺癌（DTC），長期生存率約為95％。但癌症持續存在或複發比率高達30%，且複發可能發生在首次治療數十年後，因此應終生隨訪檢測以防複發。
甲狀腺腫瘤的突變基因
下圖是Cosmic資料庫里甲狀腺癌的常見的突變基因：
BRAF基因點突變
BRAF編碼絲氨酸-蘇氨酸激酶，其由RAS蛋白激活並轉運結合到質膜后可以改變細胞的位置。甲狀腺癌BRAF基因通過點突變而被激活，其中99%為BRAF V600E突變。BRAF與淋巴結轉移，甲狀腺外擴散，疾病晚期（III期和IV期）、癌複發、RAI-R、密切相關。
RET/PTC基因重排
RET基因在甲狀腺髓樣癌中與種系或者體細胞突變最為密切，而甲狀腺乳頭狀癌也可能在第10號染色體上存在隱匿RET/PTC1及PTC3基因重排。RET/PTC基因變異與年齡或輻射暴露而患癌相關，在預後方面與淋巴結轉移相關，但變異與腫瘤的低分化或未分化不相關。
RAS點突變
RAS基因包括HRAS、KRAS、NRAS及特定密碼子核苷酸置換，與信號轉導關係密切，介導從酪氨酸激酶到G蛋白偶聯受體到MAPK和PI3K-AKT效應器的信號通路，調節細胞的分化、增殖和凋亡。RAS的突變可以使其與GTP（密碼子12、13）的關係更加密切，或抑制自動催化的GTPase（密碼子61）的功能。這兩種機制都會持續、異常地激活下游的MAPK和PI3/AKT信號通路，繼而導致腫瘤的發生。甲狀腺腫瘤通常存在NRAS第61位密碼子點突變或者HRAS第61位密碼子點突變。
RAS在甲狀腺良惡性腫瘤都存在，且與腫瘤惰性及侵襲性臨床病程相關，其可作為癌細胞亞型的一個標記，顯示形態學分化良好但已有潛在轉移及去分化的癌灶。
甲狀腺腫瘤的治療
甲狀腺癌治療的第一步通常是手術，用於清除全部或者大部分甲狀腺癌，有利於防止癌症複發或轉移。許多分化型甲狀腺癌患者還需要接受放射性碘（I-131或RAI）消融治療，以清除手術無法切除的分化行甲狀腺癌組織，以及可能已經轉移到其他部位的甲狀腺癌細胞。
對於全部或部分甲狀腺切除的患者，需要進行甲狀腺激素替代或補充治療。而未分化型甲狀腺癌還可接受外防射治療。
放射性耐受（RAI-R）是甲狀腺癌治療中的一個嚴重問題，在分化型（DTC）和未分化型（ATC）的甲狀腺癌以及至少30％的甲狀腺髓樣癌（MTC）病例中發現相同的問題。
在最近大多數臨床試驗和Meta分析中均表明，新的分子靶向藥物對RAI-R及手術不能治癒的甲狀腺癌的療效顯示廣闊前景。酪氨酸激酶抑製劑（TKI）作為放射耐受時的新選擇，開闢了代表甲狀腺癌靶向治療的新時代。
靶向治療
靶向治療是特異性地靶向某些突變基因，或者異常蛋白，對正常細胞損傷較小。目前FDA已批准4種靶向治療藥物用於甲狀腺癌
多靶點激酶抑製劑（TKI）
莫特塞尼（Motesanib）
Motesanib（AMG706）是一種有效的口服多激酶抑製劑，靶向作用於VEGF-1/2/3、PDGF、KIT及RET受體，同時具有抗血管生成及抗腫瘤活性。
一項motesanib的II期臨床試驗中，93名進行性、局部晚期或轉移性、RAI抵抗的DTC（61% PTC, 18% HTC, 16% FTC）患者接受治療。ORR（無CR）為14％，67％（n = 62）具有SD作為其最佳反應，35％的患者維持SD 24周或更長時間。在同一II期臨床試驗中，91例MTC患者（84％散發MTC）接受motesanib治療，只有2％（n = 2）實現了PR，而81％具有SD。
阿昔替尼（Axitinib）
Axitinib是一種強效選擇性第二代VEGFR-1/2/3抑製劑。2008年一項II期臨床試驗中，60名患者（50％PTC，25％FTC，18％MTC和3％ATC）中的18名患者（30％）報告PR， 23名患者（38％）SD超過16周，中位PFS為18.1個月。
最近發表的對同一隊列患者的長期分析，中位OS為35個月，中位PFS為15個月。另一項II期臨床試驗中，52例轉移性或局部晚期不可切除的MTC或RAI抵抗的DTC中，中位OS為27.2個月，PFS為16.1個月，ORR為35％（18 PR），35％具有16周或更長的SD。儘管數據看起來令人鼓舞，但是沒有對該藥物進行進一步的研究。
凡德替尼（Vandetanib）
Vandetanib對VEGFR-2/3，表皮生長因子受體（EGFR）和RET的具有有效的抑制活性。
在III期臨床試驗中（包含331例進展的局部晚期或轉移性MTC患者），vandetanib對比安慰劑組明顯延長PFS（30.5個月 vs 19.3個月；HR，0.46；95% CI，0.31-0.69；P <0.001），45％的患者觀察到PR，預測中位持續時間為22個月。不論RET突變狀態、轉移部位、進展速率以及腫瘤負荷如何，vandetanib都表現出優勢。因此FDA(2011)和EMA（2013）批准vandetanib (Caprelsa, AstraZeneca)用於晚期MTC。
卡博替尼（Cabozantinib）
Cabozantinib是MET，VEGFR-2 / KDR，RET以及其它受體酪氨酸激酶（如KIT，AXL和FLT3）的有效抑製劑。
一項III期臨床試驗中，330名患者（包括先前用其他TKI治療的患者）隨進分配到cabozantinib組和安慰劑組（2：1），其中86％的散發性MTC，48％的RET突變陽性（主要是M918T）和12％的RET突變陰性。cabozantinib和安慰劑治療的OR率分別為28％和0％。中位PFS分別為11.2和4.0個月（HR，0.28； 95％CI，0.19-0.40；P <0.001）。FDA（2012）和EMA（2014）批准cabozantinib（Cometriq，Exelixis，San Francisco，CA，USA）用於治療進行性、轉移性MTC。
索拉菲尼（Sorafenib）
Sorafenib是RET，VEGFR-1/2/3，Flt3，c-KIT和野生型和突變型（V600E）BRAF的抑製劑。
一項III期臨床研究中，417例轉移性或局部晚期進行性RAI抵抗（排除曾接受過靶向治療或化療）的DTC患者入選，sorafenib與安慰劑的PFS分別為10.8和5.8個月（HR，0.587； 95％CI，0.45-0.76；P<0.0001）。沒有觀察到CR，並且12.2％sorafenib組和0.5％安慰劑組記錄了PR，PR中位持續時間為10.2個月。FDA（2013）和EMA（2014）批准sorafenib（Nexavar，Bayer），用於治療RAI抵抗的DTC。
樂伐替尼（Lenvatinib）
Lenvatinib是作用於VEGFR-1/2/3，FGFR-1/2/3/4，PDGFRa，RET和KIT信號通路的口服多靶向TKI。
一項II期臨床試驗評價lenvatinib對58例晚期RAI抵抗的進展型DTC的作用，報告顯示ORR為50％（僅報告PR），中位PFS為12.6個月.曾經接受和未接受VEGFR治療的中位PFS相似（12.2個月與12.6個月），但PR反應率不同（59％和46％）。
III期臨床試（392名RAI抵抗的進展型DTC）結果顯示，lenvatinib組與用安慰劑組PFS分別為18.3和3.6個月（HR，0.21；99％CI，0.14-0.31；P <0.001），在所有組織學類型（乳頭狀，低分化，濾泡和Hürthle細胞）中均觀察到PFS益處，且不論患者的BRAF或RAS突變狀態如何，這種益處得以維持。Lenvatinib的ORR（63.2％PR和1.5％CR）為64.8％，而對照為1.5％。FDA（2015）和EMA（2015）批准lenvatinib用於治療局部複發或轉移的、RAI抵抗的DTC。
舒尼替尼（Sunitinib）
Sunitinib是小分子多靶向TKI，作用於VEGFR，PDGFR，RET，幹細胞因子受體KIT和FMS樣酪氨酸激酶3配體受體，已開展多項II期臨床試驗。
Carr et al.報告的一項35例（28 DTC – 7 MTC）患者的隊列研究中，CR，PR和SD分別為3％，28％和46％；Cohen et al.報告的37例DTC中，PR為13％，SD為68％，PD為10％；Ravaud et al.在3個月的時間點對15名患者進行評價，報告了1個PR和12個SD。最近報告的包括23例I-131治療失敗的進展型DTC的II期臨床試驗，中位PFS為241天，中位OS為1694天，臨床獲益率（PR + SD）為83％。
帕唑帕尼（Pazopanib）
Pazopanib是靶向VEGFR-1/2/3以及PDGFR-a/b/c的TKI。
一項II期臨床試驗評估了pazopanib對39例（37例可評估）快速進展型RAI抵抗的轉移性DTC的作用，18例（49％）觀察到PR，66％計算出的反應持續時間長於1年。另一項關於pazopanib對晚期快速進展型MTC的研究報告，35名患者中，PR率為14.3％，中位PFS和OS分別為9.4和19.9個月。Bible et al.報告的pazopanib單葯治療ATC的II期研究僅有最小的臨床活性，但毒副作用嚴重。
其他特異性抑製劑
BRAF抑製劑
維羅菲尼（Vemurafenib）和達拉菲尼（Dabrafenib）
Vemurafenib已被批准用於治療BRAF V600E陽性的黑色素瘤，BRAF V600E突變大約佔PTC患者的37–50%，在一項Ⅰ期臨床試驗中，3例BRAF V600E陽性的PTC患者臨床獲益，1例部分緩解，持續時間為7.6個月，2例穩定，持續時間為13.2個月和11.4個月。這是第一個在該腫瘤類型中顯示出活性的非VEGFR抑製劑。
另外一個BRAF抑製劑dabrafenib，已被批准用於治療轉移性黑色素瘤，在一項I期研究，也使4例BRAF V600E陽性甲狀腺癌患者有獲益。這一研究在RAI抵抗的DTC的個體化治療方面邁出了重要的一步，但個體化治療最終能否改善結局仍然尚不明確。Vemurafenib雖然能夠改善DTC患者的臨床結局，但也有導致進一步惡化的可能性，因此使用必須謹慎，應加強監測。
MEK 1/2抑製劑
司美替尼（Selumetinib）
Selumetinib近期被FDA授予孤兒葯資格認證，用於治療晚期DTC。Selumetinib目前正在對放射性碘治療無應答的分化型甲狀腺癌患者中進行一項臨床試驗，此類患者通常不表達一種名為鈉/碘同向轉運體（sodium/iodine symporter，NIS）的蛋白，該蛋白能夠幫助碘被甲狀腺細胞吸收，而selumetinib能夠增加NIS的表達，有助於患者對放射性碘治療的應答。
mTOR抑製劑
依維莫司（Everolimus）和替西羅莫司（Temsirolimus）
儘管mTOR通路在甲狀腺癌的病生理學中占關鍵地位，但臨床試驗結果卻不盡如人意。在一項everolimus作為局部晚期和/或轉移性甲狀腺癌的單一療法的報告中，40例患者（40％PTC，20％FTC，22％MTC，15％ATC，38個可評估的）的ORR僅為5％（n = 2），SD 為76％，中位PFS為47周。另一項II期臨床試驗中，評估了everolimus對RAI抵抗的甲狀腺癌的作用，中位PFS為16個月，6個月SD為58％。
聯合治療
索拉非尼（Sorafenib）與替吡法尼（Tipifarnib，法尼基轉移酶抑製劑）聯用在MTC中具有活性（PR為38％），但在DTC中的活性有限（PR為 4.5％）。Sorafenib與mTOR抑製劑Everolimus聯用活性超過單獨的Sorafenib的活性。索拉非尼與mTOR抑製劑temsirolimus的組合也看到效果。目前正在開展多組聯合用藥的臨床試驗。
編者：vivienyuan
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參考文獻
Bikas A, et al., Expert Rev Clin Pharmacol. 2016 Jul 15:1-15.
Viola D, et al., Endocr Relat Cancer. 2016 Apr;23(4):R185-205.
Thyroid Cancer Types, Stages and Treatment Overview, National Cancer Institute.
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