日期：2017年9月25日

來源：愛荷華大學衛生保健中心

概要：根據最新消息，兩種藥物被批准用於人體，或可有效提高慢性骨髓瘤白血病治療的療效。慢性骨髓瘤白血病是一種累及骨髓細胞的血液癌症。

研究背景

根據愛荷華大學團隊在小鼠上的研究結果顯示，這兩種葯能有效提升慢性骨髓瘤白血病（CML，一種累及骨髓細胞的血液癌症）的治療效果。目前這兩種藥物已經被批准用於人體。

正常細胞和白血病細胞的對比。

CML是一種較為常見的癌症。美國癌症協會估計，2017年將產生大約8950個新病例，約1080人會死於CML。CML在初發期，也就是慢性期，是比較容易治療的。一種酪氨酸激酶抑製劑（TKIs）的藥物基本上能成功的控制住疾病進程。但是這種藥物不僅昂貴，而且需要終生不間斷服用。一些例子顯示，某些個體即使經過這種治療也還是無法有效控制癌症的蔓延。

愛荷華大學的微生物及免疫學專家，Hai-Hui（Howard）Xue博士解釋說，其中一個原因是CML病人體內實際上有兩種不同的腫瘤細胞。大部分白血病細胞能夠被TKI藥物所殺死，但是有小部分被稱為白血病幹細胞的腫瘤細胞對化療和TKI藥物能產生抵抗作用。

現在的臨床治療方案大多不能殺死腫瘤幹細胞。

Xue博士的研究結果於今年九月作為封面故事發表在Cell Stem Cell期刊上。他們希望研發一種能同時清除白血病細胞和白血病幹細胞的有效治療，這樣才可能徹底治癒CML。

前列腺素E1（PGE1）的發現過程

懷著這種目標，Xue教授及其團隊與愛荷華大學的病理學助理教授Chen Zhao展開合作，利用他們對CML遺傳機理的理解，尋找能夠清除白血病幹細胞的小分子或藥物化合物。

他們的研究專註於兩個轉錄因子蛋白，Tcf1和Lef1。研究發現，利用基因工程方法移除小鼠的這兩個轉錄因子，能有效地阻止白血病幹細胞的存留。更重要的是，這種遺傳改變，不會對正常血液幹細胞產生影響。

研究人員進一步利用一種被稱為聯繫圖（connectivity maps）的生物信息學方法鑒別能夠在這兩個基因敲除時複製基因表達圖譜的小分子或藥物。最終成功篩選出一種被稱為前列腺素E1（PGE1）的藥物。

臨床前藥物測試

研究團隊又在CML模型小鼠上測試了PGE1和一種稱為伊馬替尼（imatinib）的TKI藥物的組合。測試組小鼠獲得了比對照組更長的壽命。聯合用藥小鼠組有30%都存活超過80天，而單獨使用伊馬替尼的對照組小鼠無一隻能存活60天。

研究小組還研究了藥物在另外一種CML老鼠模型上的效果，這種模型是把人的CML細胞移植到免疫缺陷的小鼠上構建而成。如果不接受任何治療或者只用伊馬替尼治療，這種移植模型上的人白血病幹細胞會擴散並增殖到相當大的數量。對照來看，當小鼠用PGE1和伊馬替尼聯合治療時，白血病幹細胞數量顯著減少，並且小鼠不會發展成白血病。

Xue博士說，結果出乎意料的好！Xue博士同時還是愛荷華大學霍頓綜合癌症研究中心的成員，此前他們一直在做類似的遺傳學研究，尋找轉錄因子並研究它們的功能。他說這是一次非常好的機會，能把他們的研究和一些臨床的問題結合起來。

在研究PGE1是如何抑制白血病幹細胞的機制時，研究團隊發現這依賴於PGE1和它的受體EP4之間重要的相互作用。於是他們又測試了另一個叫米索前列醇的藥物分子，這個分子也能和EP4受體結合，並且結果顯示，它和TKI聯合使用顯著降低白血病幹細胞的數量。

前列腺素E1和米索前列醇這兩個目前已經被FDA批准用於人體的藥物。前列腺素E1是一種用於治療勃起功能障礙的可注射型藥物。米索前列醇則是一種治療潰瘍的片劑。

展望

Xue博士說，「如果我們能在臨床上證明TKI和PGE1或者米索前列醇聯用，能同時清除腫瘤細胞和維持腫瘤繼續生長的腫瘤幹細胞，那患者就不必再依賴TKI而能徹底治癒CML癌症了！」

參考文獻

Fengyin Li et al. Prostaglandin E1 and Its Analog Misoprostol Inhibit Human CML Stem Cell Self-Renewal via EP4 Receptor Activation and Repression of AP-1. Cell Stem Cell, 2017; 21 (3): 359 DOI: 10.1016/j.stem.2017.08.001