進展期EGFR陽性NSCLC的治療（二）
編譯：月下荷花來源：腫瘤資訊
美國Dana Farber癌症中心的Oxnard教授以2份進展期EGFR突變陽性NSCLC為例，全方位闡述了不同階段的治療選擇和選擇依據，結合腫瘤資訊曾發布的另一篇文章「EGFR突變NSCLC的治療」，相關內容盡在掌握之中。
55歲男性，2年前診斷IV期EGFR突變肺癌伴雙肺轉移，一線阿法替尼治療幾近完全緩解，因耐受性差減量到30mg/日，因甲溝炎和痤瘡使用多西環素治療，此次就診CT見雙肺多個結節輕度增大，右下葉最大結節由4mm 增至5mm，無咳嗽、呼吸困難、疼痛、疲勞和體重減輕。
Q1：一線阿法替尼治療時肺結節輕微增長，無癥狀，下一步治療？
A. 繼續阿法替尼；
B. 肺活檢明確耐葯突變；
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C. 血漿基因檢測耐葯突變；
D.卡鉑+培美曲塞化療；E.奧希替尼160mg/d治療
參考答案：（A）
獲得性EGFR TKIs耐葯常為惰性，尤其T790M介導耐葯時，以往對影像緩慢進展、無臨床進展證據患者，若藥物耐受良好應繼續TKI治療，但高度有效且耐受良好的奧希替尼上市后在一定程度上改變了這種臨床實踐，不過奧希替尼只適用T790M突變，若腫瘤負荷很低以至無法活檢，且惰性進展時血漿基因檢測也不可能有陽性結果，此時應繼續TKI治療直至得到疾病進展的確切證據。
此外研究顯示CT上腫瘤較小的變化（如1mm）可暫看作是測量變化，應謹慎解釋，除非呈現動態緩慢增長。該患者繼續阿法替尼治療，CT示肺結節緩慢生長，仍因太小無法活檢。6個月後CT見右側胸腔新發中等量滲出，患者爬樓時有呼吸困難表現。
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Q2：下一步應當怎樣做？
A.繼續阿法替尼 ；
B.治療性胸腔穿刺並檢測耐葯突變 ；
C. 血漿基因檢測耐葯突變；
D.卡鉑+培美曲塞化療；
E.免疫檢查點抑製劑治療
參考答案：（B）
患者現有明確獲得性耐葯證據，需根據T790M結果選擇奧希替尼還是化療。AURA3研究顯示腫瘤活檢證實T790M突變患者採用奧希替尼治療更優。以往研究證實細胞學標本如能提供充足的腫瘤細胞也可用於T790M檢測，血漿無細胞DNA的局限性在於無法保證標本中是否有腫瘤DNA，因此臨床優先獲取組織或細胞標本行基因檢測，本例可胸腔引流收集細胞。
指南明確推薦獲得性耐葯後續治療前應行T790M檢測，患者可能擔心因診斷延誤治療，如等待結果期間存在不安全因素，可送檢同時化療。下文將討論免疫檢查點抑製劑對EGFR突變肺癌作用很少，因此應在1-2線化療后考慮應用。該病患送檢標本發現EGFR T790M突變，奧希替尼80mg/d治療，耐受良好，2和4個月後CT見病灶持續反應，但4月時左上肺鄰近葉裂處出現新發毛玻璃樣改變，無癥狀。
Q3：推薦哪項治療？
A.繼續奧希替尼 ；
B.因肺炎停用奧希替尼，開始激素治療；
C.因疾病進展停用奧希替尼，轉為新的全身治療 ；
D. 血漿基因檢測耐葯突變
參考答案：（A）
奧希替尼通常耐受好，較標準TKI發生腹瀉和皮疹少，AURA3研究中只有3%患者因副作用需要減量，7%需要停葯。少見嚴重副反應包括間質性肺疾病和QT延長，最近有道奧希替尼治療時出現無癥狀肺毛玻璃樣改變，多發生於治療后9周，繼續治療可緩解。對此現象需更多研究，對無癥狀新發毛玻璃改變應密切監控，尤其是間質性肺疾病可能需要激素治療。該患奧希替尼治療8個月後，肺結節緩慢增長，無癥狀且藥物耐受好，繼續治療4個月肝臟新發小的轉移灶。
Q4：NSCLC進展推薦哪項治療？
A.繼續奧希替尼 ；
B.轉為厄洛替尼 ；
C. 卡鉑+培美曲塞化療；
D.免疫檢查點抑製劑治療，如納武單抗、派姆單抗或阿特珠單抗
參考答案：（C）
多項研究顯示鉑類+培美曲塞治療獲得性TKI耐葯NSCLC療效可靠，IMPRESS研究顯示化療+TKI治療並不改善結果，沒有數據支持轉回一代TKI治療。研究發現奧希替尼治療後有些患者丟失T790M突變，但這不意味著一代TKI有效，T790M丟失反應了其它耐葯機制的競爭，如小細胞轉化或MET擴增，所以即便無T790M突變，其它TKI也很難發揮作用。一些臨床前數據顯示一線奧希替尼治療時耐葯多是獲得性C797S，此時如無T790M突變可能會對其它TKI有反應，但臨床並未充分驗證。
EGFR突變肺癌採用免疫檢查點抑製劑如納武單抗、派姆單抗或阿特珠單抗治療結果並不理想，回顧性研究顯示總治療反應率3.6%，不優於化療。一項1期研究中奧希替尼+durvalumab治療還增加間質性肺疾病風險，提示奧希替尼與免疫檢查點抑製劑治療相距太近可能存在一定風險。因此EGFR突變肺癌不適合免疫檢查點抑製劑，應在1-2線化療失敗后再考慮。
參考文獻
https://www.medscape.org/viewarticle/874028
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