凝血障礙是肝硬化常見的併發症，對於肝硬化凝血障礙的認識在過去的十年裡發生了很大的變化。2005 年之前，出血被認為是肝硬化的徵象，通過輸注新鮮冷凍血漿（FFP）和血小板可以降低出血風險。但是，隨著一系列相關研究工作的完成，對於肝硬化凝血障礙的認識也發生了巨大的變化。

曾經被認為是出血風險獨立預測值的凝血酶原時間（PT）不再被使用，對於肝硬化凝血障礙的認識也從單純引起出血轉變為混合的有血栓形成傾向的複雜作用。近期米蘭大學的Tripodi 博士等人在Am J of Gastroenterology 雜誌發表綜述，回顧了這種認識是怎樣發生變化的有趣歷史。

過去的開場白：肝硬化引發出血

義大利米蘭血友病和血栓形成研究中心的一群科學家從 20 世紀 70 年代起就對慢性肝臟疾病的止血治療很感興趣，Mannucc 醫生等人探索使用新鮮冷凍血漿（FFP）或凝血酶原複合物 (PCC) 來治療肝硬化病人出血。

當時普遍認為 PT 值是預測肝硬化患者出血風險的一個很好的指標，使用 FFP 或者 PCC 縮短延長的 PT 值能夠控制出血。但是這個觀點與臨床上觀察到的現象往往不符，之後的一系列觀察性研究也提示，PT 並不是預測出血風險的一項好的指標。

舊觀念的改變：凝血酶生成試驗

2004 年，米蘭的這支科研團隊開始致力於使用凝血酶生成試驗 (TGA) 來研究肝硬化患者的凝血機制。他們提出了這樣的假設：PT 值對於預測出血風險無效是因為其對於肝臟合成的促凝血物質減少很敏感，卻對血漿中抗凝物質的減少不敏感。

因為凝血酶是同時被促凝和抗凝物質影響的，因此 TGA 試驗也許是研究肝硬化患者的凝血系統機制的一個合適的工具。基於此，研究者進行了一項病例對照研究來驗證這個假設，研究結果用內源性凝血酶能力 (ETP) 表示。

一個突破：激活抗凝物質蛋白 C

上一個研究測出的 ETP 值得出了與 PT 值相似的結果，即在肝硬化人群中 ETP 值是降低的，因此沒有成為驗證假設的證據。然而，研究團隊中的一個成員 (Tripodi ) 意識到，這個研究中仍舊不能模擬體內凝血酶生成和抑制的反應，是因為蛋白 C（一種最重要的自然抗凝劑）沒有被全部激活。

Tripodi 很快進行了體外試驗，通過添加可溶性的血栓調節蛋白激活蛋白 C 來進行 TGA 試驗，研究結果顯示，來自肝硬化患者體內的血漿激發了與健康人群體內同樣的凝血反應。這項結果證明了肝硬化患者可因為促凝與抗凝物質的同時缺陷而使凝血反應再平衡至正常狀態。

血小板的作用

血小板通過粘附到損傷的血管壁內皮下膜以及在其表面吸附的維生素 K 依賴的促凝因子來達到促進凝血的作用，其促凝作用通過 VWF 因子作為中介實現。米蘭這支科研團隊的一項體外試驗證實，雖然肝硬化患者體內的血小板計數會降低（50～60×109/L），但是仍然能夠支持凝血反應的完成。

Lisman 博士等人在 2006 年發表的一項研究顯示，肝硬化患者體內的 VWF 因子含量上升，但是 VWF 因子的功能卻存在缺陷，這種變化可能是為了補償肝硬化患者體內血小板的減少。在過去，臨床醫生傾向於不加選擇地在侵入性操作前對肝硬化血小板減少患者預防性輸注血小板，以上研究逐漸改變了這一治療觀念。

自相矛盾：肝硬化的凝血傾向

之前我們提及，肝硬化可以在「穩定」患者中達到促凝與抗凝相對平衡狀態。但是 2008 年米蘭團隊一項研究顯示，肝硬化血漿有凝血傾向，因為其在體外對血栓調節蛋白抗凝作用存在抵抗，這種抵抗與血漿中 VIII 因子含量升高，以及蛋白 C 降低有關。

另外，對於肝硬化患者外周靜脈血栓性疾病、門靜脈血栓形成的研究也驗證了肝硬化的促凝血作用。Villa 等人在近期的一項非盲研究中發現，預防性使用低劑量低分子肝素治療的肝硬化患者可以減少大靜脈血栓形成和代謝失調，同時並沒有使出血風險額外增加。肝硬化的促凝作用被認為與肝臟纖維化的進展相關，需要進一步的研究闡明機制。

肝硬化使用 INR 值的謬誤

INR 值是 VKA （維生素A拮抗劑）抗凝治療中使用了很多年的表達 PT 值的國際標準化比率，採用 INR 可使不同實驗室和不同試劑測定的 PT 具有可比性，由於 INR 值最初是被設計用來測量 VKA 抗凝治療的，用在肝硬化患者中使用時不再能夠作為一個客觀指標。米蘭的研究團隊提出用肝硬化患者的血漿測出 ISI（國際敏感指數）來校準 INR 值，將結果發表在 Hepatology 雜誌上。

臨床觀點

臨床上治療肝臟疾病凝血障礙的方法從過去無依據的治療逐漸轉變為基於對肝硬化凝血機制精細和深入理解上的治療。而之前的一系列研究的發表對於臨床治療策略的變化作出了重大的貢獻。

關於肝硬化出血的總結

出血仍是肝硬化凝血障礙的主要的臨床問題。在許多內科醫生和護士的印象里，發生出血的進行性肝功能衰竭的患者通常存在 PT/INR 值延長和血小板的降低。過去的治療觀念是，要糾正降低的 PT/INR 值和血小板計數。事實上，對於 PT/INR 值的延長，血漿治療不但不能增加凝血酶生成，並可能惡化門靜脈高壓而造成更壞的結局。

在肝硬化患者中，雖然凝血功能在一種微弱的平衡狀態，但是凝血因子、抗凝因子以及血小板的不足會使這種脆弱的平衡狀態輕易打破，而引起出血或形成血栓。Joist 教授多年以前將這種狀態描述為「AICF」（加速血管內凝血和纖維蛋白溶解），這意味著肝硬化凝血障礙可能存在一個治療的關鍵指標，比如纖溶的異常形式、纖溶降解產物增加或者 XIII 因子的降低。

纖溶亢進也被認為是引起肝硬化出血的一個原因。一系列的實驗室研究，以及臨床上對於彌散性粘膜出血及難治性穿刺后出血使用抗纖溶治療有效，證明了纖溶亢進是一些肝硬化出血的潛在原因。

肝硬化凝血障礙的預防、治療及檢測

在獲取進一步的臨床試驗數據之前，對於肝硬化患者凝血障礙的預防和治療可以考慮以下專家觀點（表1）。

未來研究方向

過去的17年裡，在實驗室研究和臨床轉化研究方面，我們對於肝硬化凝血障礙的認識獲得了很大的進步。目前的挑戰包括，如何通過一系列需要轉化到臨床的實驗室研究和將實驗室測量與臨床體征整合的演算法來評估肝臟疾病凝血障礙機制和出血風險。預防和搶救的治療措施應該根據觀念的改變作出相應的調整。

在穩定的患者中，進行抗凝治療可以保護肝功能，這一重大發現對於肝移植影響巨大，對於進一步研究新型抗凝物質提供了依據。在十多年研究的基礎上，進一步認識臨床肝硬化凝血障礙仍具挑戰，將已經取得的研究進展轉化到有意義臨床治療中成為這一領域的前沿。

本文編譯自文獻：《Changing Concepts of Cirrhotic Coagulopathy》