5名受試者因CAR-T免疫療法死亡，醫療公司一年後全面剖析患者死因

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2016 年，5 名患有急性淋巴細胞白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）患者在接受過朱諾（Juno Therapeutics）名為 ROCKET 的臨床試驗后，相繼死亡。也正是由於這場悲劇，這家位於西雅圖的生物醫療公司不得不暫時退出了它在 CAR-T 療法上與各醫藥巨頭的激烈追逐。

如今，在事發一年後，Juno 終於找出了致命真兇——患者的個體差異特徵與「產品變異性」，並將此次事故所的經驗用於目前正在進行的臨床試驗中。

來自美國田納西州孟斐斯聖猶達兒童研究醫院（St. Jude Children』s Research Hospital）的兒科腫瘤醫生 Stephen Gottschalk 對 Juno 的工作做出高度評價，「在如此短的時間內做出如此詳實細緻的調查分析，Juno 做到了」。

這個叫做 ROCKET 的項目是用於 Juno CAR-T 療法的主打產品—JCAR015 的臨床測試，共有 38 名急性淋巴細胞白血病患者參與。2016 年 6 月，Juno 首次報告了 3 例臨床死亡案例，公司高管將原因歸咎於化學療法相關藥物的聯合使用，美國食品及藥品監督管理局（FDA）一度試圖暫停該項目，權衡再三允許 Juno 再次繼續臨床試驗。但結果不遂人意，悲劇再演，2016 年 11 月，Juno 再次報道兩例死亡。今年 3 月，Juno 叫停了 JCAR015 的臨床試驗。

圖丨Juno 公司CAR-T細胞療法 JCAR015 II期臨床試驗被叫停

在本月舉辦的美國癌症免疫治療協會（the Society for Immunotherapy of Cancer）年會上，Juno 的與會代表詳細的介紹了不幸發生后他們做出的努力。5 名受試者皆因腦水腫（cerebral edema）死亡，在對其中兩名死者的屍體解剖中發現，發現血腦屏障完全破裂。

血腦屏障（blood-brain barrier），也稱腦血管障壁，或血腦障壁，是指腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障和由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，可以選擇性地阻止某些（有害）物質由血入腦。

Juno 最新的分析結果表示，不同 T 細胞亞型的選擇可能就是發生腦水腫的原因之一。CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）療法，即嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法，是通過從患者體內分離 T 細胞，通過基因工程技術給 T 細胞加入一個能識別腫瘤細胞的靶基因，使其可以特異性識別癌細胞，在體外擴增后再次注入患者體內，達到消滅癌細胞的效果。因為 CAR-T 療法具有高度的特異性，因而個體差異特徵也是原因之一。

圖丨CAR-T 細胞（橙色）與癌細胞（綠色）

除此之外，在常規的 CAR-T 療法中，免疫細胞一般在注射入患者體內的 12-14 天開始增殖，而在 ROCKET 臨床實驗中，這種細胞增殖只用了 6-8 天。而這「幕後推手」就是受試者體內不同的 IL-15 水平，IL-15 是 T 細胞的重要生長因子，當受試者體內的 IL-15 水平較高，T 細胞擴增便會更早更快出現。

儘管 Juno 方面並沒有闡明細節，但他們認為，多種原因共同導致了慘劇的發生，而 Juno 更是將調查結果及時的用於其他早期臨床試驗中，隨時對受試者各項指標進行監控。

但即使如此精細的看護，受試者也可能隨時面臨未知的風險。他們是偉大的，因為一旦選擇接受實驗性治療，他們的生或是死，都已經不只屬於他們自己。

他們不知道前路如何，每個受試者的未來旅途都只屬於自己，前路漫漫，是黑暗絕望，還是光明希望，只能他們自己去探知，但不僅是為了他們自己，更是為了全人類。

與受試者無法重來的選擇和生命一樣，此次臨床失敗同樣給 Juno 帶來的沉重打擊，而 Juno 的兩個老對手——諾華（Novartis）和吉利德（Gilead）——都在今年迎來了歷史性的進展：

今年 8 月 30 日，諾華的Kymriah（tisagenlecleucel，CTL-019）成為美國 FDA 批准上市的首個 CAR-T 療法，該療法用於治療兒童和年輕成人（2~25歲）的急性淋巴細胞白血病（ALL）；同樣是在8 月，吉利德以 119 億美元現金收購了凱特葯業（Kite Pharma），緊接著在10月19日，FDA 宣布批准了吉利德旗下凱特的 CAR-T 療法 Yescarta（KTE-C19，axicabtagene ciloleucel）上市，Yescarta 成為 FDA 批准的第二款 CAR-T 療法，Yescarta主要用於治療複發或難治性兒童和年輕成人 B 細胞急性淋巴細胞白血病的治療。

圖丨諾華的 CAR-T 療法 Kymriah

值得一提的是，無論是諾華、凱特還是Juno ，這三家公司的三款 CAR-T 拳頭產品都是針對 CD19 為抗原進行識別的。

CD19 是一種跨膜糖蛋白，絕大多數的 CD19 表達於 B 細胞表面，因而被選做葯靶，也幾乎成為了 CAR-T 成功的代名詞。目前在美國，以 CD19 為靶向的疾病治療約有 6.4 萬人的市場，其中每年約 1.6 萬名患者處於複發狀態。

由於急性淋巴細胞白血病是一種 B 淋巴細胞或 T 淋巴細胞衍生的血液性癌變，以及非霍奇金淋巴瘤是一種 B 細胞腫瘤，目前 CD19-CAR-T 療法主要用於這兩種疾病的治療，而今這部分市場儼然已被瓜分。

雖然其他的兩款療法的臨床試驗曾表現出神經毒性，但並未與 JCAR015 一樣出現因腦水腫引起的死亡案例。「原因可能是轉基因構建過程以及製造方法有所不同，」來自麻省總醫院癌症中心的細胞免疫療法主任 Marcela Maus 解釋道。

圖丨麻省總醫院癌症中心的細胞免疫療法主任 Marcela Maus

然而，不同於普通服務業，在醫療領域，一棋不慎滿盤皆輸，朱諾至此已輸先機，並且翻盤機會十分渺茫。一個臨床試驗的成敗，帶來的不僅是一家的得失，更有可能關係整個市場的興衰榮辱，比如基因療法就曾經歷過如此的大起大落。

1999 年，一名 18 歲的美國男孩 Jesse Gelsinger 在接受基因療法后死亡。隨後的幾年內，由於脫靶效應，很多兒童在接受基因療法后罹患白血病，一時間基因療法從明日之星變得人人避而不及，很多正在進行的研究項目由於無法繼續申請到經費而關停，一些初創公司也無法度過如此「寒冬」而關閉。

圖丨Jesse Gelsinger

但正是這些所謂的失敗才敦促了科研的進步與發展，正是如此多受試者的「犧牲」才帶來醫療的進步。隨著病毒載體的選擇及基因編輯方法的使用，如今基因療法又煥發出勃勃生機，今年 FDA 有望通過真正意義上的首款基因療法。

而朱諾更是將從 ROCKET 這項臨床試驗中學到寶貴的一課，應用於 JCAR017（針對霍奇金淋巴瘤的治療）的 I 期臨床試驗中，隨時監控細胞亞型及受試者個體分子表達水平差異。

最後在問及未來的 CAR-T 療法試驗中，是否還會像 ROCKET 一樣出現死亡案例，雖然很不願意承認，來自 Juno 的首席醫療官最終還是說出了「Yes」。

只希望這樣的悲劇越來越少，並且每一位受試者的犧牲都得到回報與尊重。