解密癌細胞生存和繁榮的奧秘

傑克遜實驗室(JAX)領導的研究團隊Roel Verhaak教授在自然遺傳學報告上發表了,新發現的端粒維持機制。

這些發現為功能研究開闢了途徑,可能產生如何引導癌細胞遠離永生化和回到正常死亡程序的洞察。此外,端粒維持機制是選擇性延遲衰老的潛在方法。2009年諾貝爾生理學或醫學獎給伊麗莎白·布萊克本,卡羅爾·格雷德和傑克·索斯塔克,發現了端粒和端粒酶在細胞和生物體衰老中的作用。

在大多數細胞中,端粒隨時間而縮短到細胞分裂不再可能的點,導致細胞死亡。某些細胞,如幹細胞和生殖細胞,能夠進行分裂,因為它們含有活性端粒酶,一種延長端粒的酶。

研究人員早就知道癌細胞通過端粒酶逆轉錄酶(TERT)轉錄重新激活端粒酶,但其背後的機制仍然難以捉摸。

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「這些癌細胞劫持一種維持端粒的機制,使他們能夠繼續分裂,」Verhaak說。

研究人員掃描了來自癌性和非腫瘤性組織的18,430個樣本,以確定和比較其端粒長度並查詢端粒酶活性。包括來自31種不同癌症類型的樣品的分析顯示,與其它癌症相比,端粒在腫瘤中通常比在健康組織中更短,在軟組織腫瘤和腦腫瘤中更長。

他們發現73%的癌症表達了TERT(其反過來驅動端粒酶的再活化)。除了預期的突變和基因組重排驅動TERT表達,研究人員發現了一個重要的新機制:TERT啟動子甲基化

在甲基化中,稱為甲基的分子簇連接到DNA的片段,並且可以改變該片段的活性而不改變其遺傳序列。

被稱為啟動子的DNA序列中的甲基化,如研究人員在大多數癌症樣品中發現的,用於抑制基因轉錄,即製備基因序列的RNA拷貝的過程。Verhaak說,「與此相反,我們發現TERT DNA啟動子甲基化導致TERT表達,我們認為,由於DNA甲基化,mRNA轉錄抑制蛋白不再能夠結合。」

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約22%的腫瘤細胞缺乏可檢測的TERT。「這可能有很多原因,」JAX博士后副研究員和研究的第一作者Floris Barthel說:「也許並不是所有的腫瘤都具有端粒維持機制的永生化細胞,或者存在替代的機制,或者TERT表達降低到檢測閾值以下,仍然足以維持端粒。未來的研究需要闡明端粒維持機制。」

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