美國腫瘤大會：HER2陽性乳腺癌最新研究成果搶先看

來源：腫瘤資訊

2017年ASCO在下周就要拉開帷幕，作為全球矚目的腫瘤盛會，得到全球腫瘤醫生的廣泛關注。我們在此梳理了HER2陽性乳腺癌在本次會議中的重要進展。

LBA500：APHINITY研究(BIG 4-11):化療(C)聯合曲妥珠單抗(T)和安慰劑(Pla)對比化療聯合曲妥珠單抗(T)和帕妥珠單抗(P)用於HER2陽性早期乳腺癌輔助治療的隨機對照研究

芝加哥時間6月5日上午9:45-9:57 Oral Session

該研究摘要尚未公布，具體信息將會在大會當天公布。

APHINITY研究設計：主要終點是iDFS

儘管曲妥珠單抗的出現顯著改善了早期患者的預后，使接近70％的患者獲得治癒，但仍有30％的早期HER2陽性乳腺癌患者會出現疾病複發1，因此患者亟需更有效的治療方案。在今年3月2日，羅氏公司發布新聞宣布APHINITY研究達到主要終點，取得陽性結果。讓我們期待會議中的精彩報道。

Abstract 501：III期Short HER研究:化療聯合曲妥珠單抗（9周vs 1年）的療效比較

芝加哥時間6月5日上午9:57-10:09 Oral Session

背景：化療+使用1年的曲妥珠單抗是HER2+乳腺癌患者的標準輔助治療方案。縮短曲妥珠單抗使用時間對療效影響仍在探討中。Short-HER研究是一個獨立的非營利研究，目的在於比較不同曲妥珠單抗使用時間（9周與1年）對療效的影響。

方法：這是一個III期，隨機試驗，HER+的乳腺癌患者被隨機分入A,B組。A組（長程）：4周期AC/EC+4周期3周一次的多西他賽，曲妥珠單抗+單獨14次每3周一次的曲妥珠單抗；B組（短程）：3周期多西他賽+9次曲妥珠單抗（每周一次）+3周期FEC。化療結束后給予放射治療。激素受體陽性患者完成化療后開始內分泌治療。DFS（無病生存）為主要終點。OS（總生存）為次要終點。在198名出現DFS后開始進行數據分析。次要目標包括2年治療失敗率、心臟毒性、相關標誌物分析。根據Cox模型估計DFS和OS（90%CI）的危險比。使用Bayes氏法分析數據。

結果：從2007年12月至2013年10月，共有1254名患者參加該研究。中位年齡為55歲（25-78），I期患者有37.3%，IIA期有40%，IIB期有20.6%，III期有2.1%。30%的患者有1-3個淋巴結累及，16%的患者淋巴結累及數目≥4個。68%患者ER+。兩組患者的基本特徵基本一樣。95%的DFS已經報道了。共有105例患者出現了≥2度的心臟毒性，78例在長程組，27例在短程組。

結論：縮短曲妥珠單抗給葯時間幾乎降低了一半出現嚴重心臟毒性的比例。最終DFS數據將在會議上公布。（NCT00629278）

Abstract 502：III期ALTTO試驗的最新結果:HER2+的早期乳腺癌的不同輔助治療方法的比較（L+T,T→L,L，T）

芝加哥時間6月5日上午10:09-10:21 Oral Session

背景：III期ALTTO試驗（拉帕替尼和/或曲妥珠單抗作為輔助治療的優化）的5年的預先設定分析是修正案11&12定義的。

方法：從2007年6月至2011年7月，來自946個中心的8381名患者被隨機分入L（拉帕替尼）+T（曲妥珠單抗）,T→L,L組或T組。在2011年，由於單獨使用L治療無效而終止了L組的繼續研究。主要觀察終點是DFS（無病生存）。次要目標包括總體生存（OS），複發時間（TTR）、遠端複發時間（TDR），心臟和整體的安全性和耐受性。該研究的初步分析結果發表在JCO2015 34:1034-1042。這個更新結果的公布時中位隨訪時間（MFU）為6.9年。

結果：所有患者均完成5年隨訪。與T相比，L+T組中有705名患者達到DFS。L+T vs T，DFS的HR值為0.86(95%CI, 0.74-1.00; 6年 DFS%=85% vs 82%)，T→L vs T，DFS的HR為0.93 (95%CI,0.81-1.08; 6年DFS%=84%vs 82%)。L+T, T→L, T的6年OS為93%，92%和91%。L+T vsT，OS的HR為0.86 (95% CI, 0.70-1.06)，T→L vs. T，OS的HR為0.88(95%CI,0.71-1.08)。L+T和T組在進行DFS的亞組分析時發現，在激素受體ER陰性和接受了序貫化療的患者的DFS略高於其他亞組。首個DFS事件發生時中樞神經系統/局部或遠處複發率無差異。L+T與T相比，前者的不良事件率更高(93% vs 64%)。因嚴重心臟毒性而停止研究的發生率很低：L+T,T→L,T分別為1%，0.5%和0.9%。

結論：這個更新結果的HR值和初級分析的結果類似；事件發生率低於預期值（705 vs預期的850）。出現心臟毒性的比例較低。這個研究說明了HER2+/ER-腫瘤的生物學特性不同於HER2+/ER+的腫瘤，接受HER2雙阻斷治療后獲益可能更大。隨訪仍在繼續。（NCT00490139）

Abstract 511: 紫杉醇聯合曲妥珠單抗輔助治療用於淋巴結陰性，HER2陽性乳腺癌(APT研究)的7年隨訪結果

芝加哥時間6月4日上午11:30-12:45 Poster Discussion

背景：回顧性研究顯示HER2+小腫瘤患者有相對較小的疾病複發風險，APT研究設計就是為了解決這部分患者的治療問題。之前已經報道過3年DFS結果，此次更新了7年DFS結果。

方法：APT是一項單臂II期研究，方案為TH。入組淋巴結陰性(允許單個腋窩淋巴結微轉移)且腫瘤<3cm的HER2+乳腺癌(IHC3+和/或FISH比>2.0)患者。患者接受T(80mg/m2)和Hx12周療，隨後持續H(周療或3周療)共39周。主要終點為DFS。無複發間期(RFI)，乳腺癌特異生存(BCSS)，和總生存(OS)也作了分析。在nCounter分析系統上對存檔標本進行PAM50亞型分析。

結果：從2007年9月到2010年9月共入組410例患者，其中406例開始方案治療。67%患者為HR+。腫瘤大小分佈：2%T1mi; 17% T1a; 30% T1b; 42% T1c, 9%T2≤3cm。6例患者有淋巴結微轉移。中位隨訪6.5年後，共觀察到23個DFS事件：4例(1.0%)遠處複發，5例(1.2%)局部/區域複發，6例(1.5%)新發對側乳腺癌，8例(2.0%)無複發記錄的死亡。7年DFS為93.3%(95%CI90.4-96.2)；HR+患者7年DFS為94.6%(95%CI 91.8-97.5)，HR-患者7年DFS為90.7%(95%CI84.6-97.2)。7年RFI為97.5%(95%CI 95.9-99.1)；7年BCSS為98.6%(95%CI97.0-100.0)；7年OS為95.0%(95%CI92.4-97.7)。進行中的PAM50分析(n=227)發現142例(63%)HER2富集；22例(10%)LuminalA；26例(11%)Luminal B，和20例(9%)基底樣癌；17例標本質量差。其他分析和與臨床預后的聯繫會在大會中報道。

結論：數據顯示TH作為HER2+淋巴結陰性乳腺癌的輔助治療複發風險低，在長期隨訪中只有4例遠處複發。基於以上結果，對於選擇化療聯合曲妥珠單抗的I期HER2＋乳腺癌患者，TH方案應該作為標準治療。臨床研究信息:NCT00542451。

Abstract1003：一線T-DM1±帕妥株單抗（P）vs.曲妥珠單抗+紫杉醇（HT）治療HER2+MBC的隨機對照III期研究：來自MARIANNE最終的總體生存（OS）及安全性數據

芝加哥時間6月3日下午2:15-2:27 Oral Session

背景：在MARIANNE研究（NCT1120184）中，HER2+晚期乳腺癌患者被隨機分配到曲妥珠單抗+多西他賽或紫杉醇（HT，n=365）、T-DM1+安慰劑（T-DM1；n=367）或T-DM1+P（T-DM1+P；n=363）三個一線治療方案組中。起初分析結果顯示，含T-DM1的治療組無進展生存率與HT組相當。首次中期分析結果顯示組間的OS相似。這次我們報道最終描述性分析中的OS結局。

方法：納入對象為HER2陽性（IHC3+或ISH+）的進展/局部複發晚期乳腺癌或既往未經治療MBC患者，自末次新輔助/輔助紫杉類或長春新鹼類治療后≧6個月。

結果：時至2016年5月15日，中位隨訪時間為54個月，512名患者死亡。HT組、T-DM1組及T-DM1+P組中位OS分別是50.9,53.7及51.8個月（表）。敏感性分析示HT組患者在疾病進展后改用T-DM1±P方案（n=85）的結局無明顯差異。含T-DM1組的≧3級不良事件（AEs）發生率更低。

結論：隨訪時間延長證實T-DM1的安全性數據與初始分析結果及之前的經驗相同。儘管組間OS無差異，中位OS更長（53.7個月），≧3級AEs發生率更低支持T-DM1作為HER2陽性MBC患者有效的、可耐受的一線治療方案。

Abstract1004：拉帕替尼（L）+曲妥珠單抗（T）+芳香化酶抑製劑（AI）vsT+AIvsL+AI治療HER2+HR+晚期乳腺癌（MBC）的絕經后女性（PMW）患者的III期研究：ALTERNATIVE

芝加哥時間6月3日下午2:15-2:27 Oral Session

背景：TAnDEM及EGF30008兩個試驗顯示HER2靶向治療+AI較單獨AI使HER2+HR+MBC患者臨床獲益增加，中位無進展生存時間（mPFS）分別為4.8vs2.4個月，8.2vs3.0個月。HER2雙抗治療較單抗治療臨床獲益增加。該研究評估了HER2雙抗治療vs單抗治療（L+TvsT/L）+AI於新輔助/輔助一線T+化療期間進展的HER2+HR+MBC患者中的療效及安全性。HER2及HR狀態由當地實驗室評估。

方法：PMW按1:1:1隨機分配到T（首次8mg/kg，隨後6mg/kg，iv，Q3W）+L（1000mg/d）+AI或T+AI或L（1500mg/d）+AI三個組。AI選擇根據研究者。排除計劃化療的患者。主要終點是評估L+T對比T的PFS改善情況。次要終點包括PFS（LvsT）、總體生存時間（OS）、總體反應率（ORR）和安全性。

結果：共納入369名患者，目前分析中包括355名患者，L+T（n=120），T（n=117），L（n=118）。出現137例進展事件後進行最終的PFS分析。各治療組間的基線數據平衡。主要研究結局已實現：L+T組較T組的PFS更好（mPFS，11vs 5.7個月）。亞組間L+T方案的獲益情況無差異。LvsT組的mPFS分別為8.3 vs5.7個月；L+T、T、L三個組的ORR分別為32%，14%和19%。OS方面數據還不完善。L+T、T、L組間最常見的不良事件（AEs）分別是腹瀉（69%、9%、51%）、潮紅（36%、2%、28%）、噁心（22%、9%、22%）和甲溝炎（30%，0,15%）。ALT/AST>3ULN的肝功能異常發生率分別為4%、6%和16%。治療相關的SAEs及死亡率分別為5%，2%，4%和3%，4%，5%。

結論：HER2+HR+MBC患者中L+T+AI的HER2雙抗方案較T+AI帶來更高的PFS。L+T增加了AEs發生率。該聯合方案可能替代化療成為病情穩定的HER2+HR+患者或無需化療患者的有效治療方案。

參考文獻

1.11 years』 follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapyin HER2-positive early breast cancer: final analysis of theHERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet.2017;389(10075):1195-1205.