特發性兒童性早熟的發病機制、診斷及治療

特發性性早熟，即未能找到原發性病變的真性(中樞性)性早熟，是因下丘腦的神經內分泌功能失調，下丘腦一垂體一性腺軸提前發動，功能亢進，下丘腦的視前內側核及弓狀核提早產生過多的促性腺激素釋放激素所致青春發動提前。患兒的發育順序與正常青春發育相似，但其發育提前並加速，發育時相縮短，可導致生殖能力提前。一般說來，中樞性性早熟中，女孩絕大多數為特發性，而男孩一半以上由中樞性器質性病變引起。

發病機制:正常青春期發育的發動受下丘腦一垂體一性腺軸控制，下丘腦脈衝分泌釋放促性腺激素釋放激素，激活垂體性腺軸脈衝式分泌促性腺激素，包括促卵泡素和黃體生成素.二者一起刺激和調節卵巢分泌雌激素，而雌激素對下丘腦一垂體起負反饋作用，從而降低促卵泡素和黃體生成素的分泌。特發性性早熟的發病機制還不完全明了，但可能涉及一些因子影響腦的神經內分泌功能，因而發生對正常的青春發動控制的功能紊亂，使抑制性因子和興奮性因子間的平衡失調，從而提前了青春發動。目前認為主要與營養因素有關，且營養直接影響瘦素和胰島素樣生長因子。性早熟的一系列形態功能改變主要是在神經內分泌系統改變介導，受促生長激素軸(即生長激素釋放激素一生長激素-胰島素樣生長因子及促性腺軸(促性腺激素釋放激素一促性腺激素一性甾體激素)的協同調控下發生。促生長激素軸的調控是人類生長的重要環節，其下游部分生長激素受體、生長激素結合蛋白的作用日益備受重視。而瘦素是由脂肪細胞分泌的代謝調控激素，具有調節(抑制)食慾和作為代謝信號調控生殖軸的功能。正常兒童生后血瘦素濃度逐漸升高，需達到某一臨界值時才呈現青春期發動。尤其是器質性早熟時，血瘦素呈高聚集現象。各代謝信號又可受多種細胞因子的誘導和調控，因此目前認為青春期發動過程是分泌促性腺激素釋放激素的神經元受多種細胞因子網路性激活的結果。

診斷:1.診斷標準:性早熟指性發育啟動年齡較正常兒童平均年齡提高2個標準差以上， 女孩在8歲前、男孩在9歲前出現第二性徵即為性早熟。女孩以乳房發育，男孩以睾丸發育增大為最早特徵。2.診斷依據:1.第二性徵提前出現: 女孩≤8歲進入第二性徵發育期，先繼而相繼出現乳房發育，出現硬結，同時內、外生殖器官發育，出現陰毛，B超下卵巢容積>1ml，並可見數個直徑>4mm的卵泡，最後月經來潮; 男孩<9 歲進入入第二性徵發育期,表現睾丸容積≥4ml、長徑≥2.5cm,並隨病程同時陰莖也進行性延長進行性增大，以後出現陰毛、痤瘡、聲音低沉和喉結、鬍鬚、遺精等; 同時出現生長加快和心理變化。2.促性腺激素釋放激素刺激試驗:當促黃體生成素峰值，女孩>15IU/L，男孩>25IU/L; 促黃體生成素/促性腺激素釋放激素 峰值>0.66時，可認為下丘腦一垂體一性腺軸功能已啟動。此試驗為判斷中樞性性早熟的「金標準」。3.線性生長加速。4.骨齡提前:骨齡超過實際年齡1年或1年以上。5.血清卵泡刺激素、黃體生成素、睾酮、雌二醇升高，17酮類固醇和尿中17-酮類固醇排泄量增高至青春期水平。6.排除下丘腦垂體病變、顱腦先天畸形、原發性甲狀腺功能減退等中樞神經性早熟及外源性性早熟。其中1.2.條為特發性性早熟診斷的必要條件。3.診斷步驟:對於性早熟的診斷應遵循「二定」的原則。首先判斷性早熟是真性或假性，即是中樞性或外周性;其次對確診為性早熟者，必需進一步進行病因診斷。一般說來，中樞性性早熟中，女孩絕大多數為特發性，而男孩一半以上由中樞性器質性病變引起，下丘腦異構瘤是導致器質性中樞性性早熟的主要原因。因此對所有確診中樞性性早熟的男孩和6歲以下發病的女孩均需顱腦CT/MRI檢測，以排外顱內佔位性病變。同時顱內腫瘤所致者後期常有顱內高壓癥狀，應仔細詢問視覺情況及有無頭痛、噁心、嘔吐等顱內壓增高的表現。原發性甲狀腺功能低下症所致性早熟，除血中甲狀腺激素降低外，骨齡常落後。特發性中樞性早熟患兒的性發育過程遵循正常性發育規律，而外周性性早熟的性發育過程與正常性發育規律迥異。腎上腺皮質增生症可為同性性早熟，亦可為異性性早熟，患兒牙齦顏色較深，尿液中17-酮類固醇、17-羥類固醇和血漿中17-羥孕酮檢測有助於診斷。外源性性激素攝人過多或卵巢腫瘤所致者，常見乳暈著色過深，停止攝入后性早熟的表現逐漸消失。因此對性徵過早出現的患兒應詳細詢問生長發育史、行為改變史、陰道分泌物及出血史、頭顱外傷史、同胞發育史、家庭成員性發育史及攝入激素類藥物史，並對患兒進行詳細的體格檢查。對女孩乳房發育按標準分期，應測量乳房直徑及乳核直徑。注意乳頭是否突出，乳暈有無色素沉著，乳部有無觸痛; 大小陰唇是否增大，有無色素沉著，分泌物多少以及色澤。對男孩應測量睾丸大小、質地以及雙側對稱性;陰莖長度、直徑及有無陰毛;喉結等。同時結合小兒性早熟的臨床特點，選擇相關實驗室檢查或檢測作出鑒別診斷。骨盆B超、手部X線攝片骨齡檢及性腺軸激素檢測為常規項目。疑有頭顱疾病應進行MRI檢查。陰道塗片檢查可作為性腺軸激素檢測的補充手段。智力低下伴有生長落後應檢查甲狀腺功能。對睾丸發育較成熟的男孩可留晨尿查精子，尿中見到精子提示睾丸已經有生精、排精的功能。

治療目標:改善最終成年身高，控制和減緩性成熟程度和速度，預防初潮早現以及預防與性發育有關的精神社會問題。

治療原則：早期診斷，早期、聯合治療，定期隨訪，針對不同的病程和病情，採用相應的治療方案。

治療措施：1.心理疏導：患兒體格的發育加速，第二性徵提前出現，但其心理狀態落後於其性發育年齡。父母應充分了解這種變化，給予孩子各方面的關心和愛護，並適當進行教育，使孩子了解自己疾病的真實情況，防止女孩成為性摧殘受害者，防止男孩早戀及過早的性行為發生。2.飲食指導：提倡平衡膳食，不應以蛋白質為主要成分。長期高蛋白飲食會導致促性腺激素和性激素脈衝式分泌增多，引起性早熟。不應盲目服用滋補品。3.藥物治療：安宮黃體酮：能反饋抑制垂體產生促性腺激素，使性激素水平降低，性徵消退，在女童可中止月經來潮，但不能防止身材矮小。長期使用在部分患兒會引起垂體質量增加及垂體促性腺激素分泌受抑制，還有誘發糖尿病和高血壓的傾向。20~60mg/d,分次口服，或150~200mg,每2周1次肌注。甲地孕酮: 效價較高，療效較好，6~8mg/d,分次服。對於病程較長、病情較重，子宮、卵巢已顯著增大的患兒，在開始治療的第1~3 個月內也會引起陰道出血。達那唑：抑制垂體產生促性腺激素，使性激素降低，性徵消退。有輕度雄激素作用，可致多毛症、陰毛增生與乳房發育不平衡、痤瘡、音調低沉及垂體質量增加，且有潛在的肝臟毒性作用。10mg/(kg*d)，1次口服。環丙氯地孕酮：抑制垂體分泌促性腺激素，使性激素降低，性徵消退。對骨齡小於11歲的患兒還有減慢骨骼線性生長及延緩骨骼成熟的作用。長期使用也可使垂體質量增加並抑制垂體促性腺激素的分泌，70~150mg分次服。酮康唑：用於男孩特發性性早熟，有肝、腎毒性作用。8~12mg/kg，分次服。生長激素：能夠刺激長骨幹骺端軟骨板的細胞分裂增殖，促進四肢長骨的線性生長，從而改善身高。劑量為0.1IU(kg*d),晚上臨睡前皮下注射。鈣劑及維生素D：對於骨礦含量及骨密度低於同齡兒的性早熟患兒應及時給予足夠的鈣劑及維生素D治療，以改善其骨質發育，對此種患兒每天應補給元素鈣500~600mg,維生素D 200IU,其餘則可從日常飲食中攝入。