Avapritinib——新一代的神葯？

2017年6月，在美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，一個新葯的臨床數據報告挑動了所有與會者的神經，這個新葯就是BlueprintMedicines公司的Avapritinib(曾用名BLU-285)，一個將在胃腸道間質瘤(GIST)和系統性肥大細胞增多症(SM)兩個領域掀起的狂瀾的明星。

Avapritinib (BLU-285)

Avapritinib是一種口服的小分子葯，是高選擇性的PDGFRα D842V和Kit Exon17抑製劑，目前處於一期臨床中。

2017年6月，Avapritinib獲得了FDA突破性療法認定，用於治療具有PDGFRαD842V突變的不可切除或轉移性GIST的患者。此前，FDA授予Avapritinib孤兒葯資格，用於治療胃腸道間質瘤(GIST)和系統性肥大細胞增生症(SM)。

胃腸道間質瘤

胃腸道間質瘤(Gastrointestinal stromaltumors，GIST)是一種罕見的癌症，從名字來看，常常被誤以為是一種胃癌或者腸癌，它產生於卡哈爾(Cajal)間質細胞或共同的前體細胞，由酪氨酸激酶受體c-KIT(CD117)或血小板源性生長因子受體α多肽(PDGFRα)的突變而導致，80%~85%的GIST為c-Kit基因突變，包括外顯子11、外顯子9、外顯子13和外顯子17等少見突變位點；PDGFRα基因突變佔5%~10%，常見於外顯子18與外顯子12突變。

圖片出自WebMD

GIST是一種罕見腫瘤，在美國，GIST年發病率估計在每百萬3~7人之間。歐洲、韓國和香港報道的更高些，為每百萬15~20人。由美國2009-2013年GIST發病率統計可以看出，女性發病率高於男性，黑色人種和亞裔/太平洋島民發病率高於白色人種和西班牙裔。據美國國家癌症中心2016年統計，在美國，GIST患者的一年相對生存率為92%，5年相對生存率為79%。

GIST對放化療均不敏感，手術治療是GIST的首要療法，Imatinib(伊馬替尼)是轉移複發/不可切除GIST的一線治療藥物，在Imatinib發生耐葯之後，可選用Sunitinib(舒尼替尼)或者Regorafenib(瑞戈非尼)作為二線治療用藥。Imatinib作為首個治療GIST有效的藥物，由諾華製藥於2001年上市銷售，距今已有17年時間，期間未有一個藥物可撼動Imatinib的地位。

在2017年的結締組織腫瘤學會(CTOS)年會上，BlueprintMedicines公司公布了Avapritinib用於治療GIST最新的一期臨床試驗結果，從結果我們可以看出，PDGFRα Exon18D842V突變型GIST患者疾病控制率是100%，不僅是控制腫瘤不長大甚至腫瘤縮小率都達到100%，中位PFS尚未達到，12個月無進展生存率達到78%。而有D842V突變的患者往往使用一線的伊馬替尼、二線的舒尼替尼的效果都不太好，也就是一開始就出現了耐葯的患者。對KIT突變的這類患者應用300- 400mg劑量的Avapritinib后，腫瘤縮小率達到67%，中位PFS為11.5個月(95%CI：9.3，NE)，6個月無進展生存率達到69%。而針對KIT突變的這類患者，則經過了更多藥物的治療，平均都有四個藥物。三級以上的毒副反應出現的概率為34%，總體上來說它的安全性是非常好的，耐受性良好，從一期臨床結果來看，這個藥物的初步有效性是非常令人震驚，可以說是GIST治療領域最令人期待的「神葯」。

數據來源：BLU-285 Presentation by Blueprint Medicines on November 10,2017 at the CTOS Annual Meeting

晚期系統性肥大細胞增多症

系統性肥大細胞增生症(Systemicmastocytosis，SM)是一種除皮膚外，一個或多個組織中以肥大細胞異常增生為特徵的異質性克隆性疾病，在2016年WHO分類中屬於血液惡性腫瘤，是一種非常罕見的疾病。

SM包括最常見的惰性系統性肥大細胞增生症(Indolent systemicmastocytosis，ISM)和侵襲性系統性肥大細胞增生症(Aggressive systemicmastocytosis，ASM)，其中ASM具有高度侵襲性，可累及多個系統，生存期較短，大約只有1-2年，也可能伴發非肥大細胞性的造血系統惡性腫瘤(SM-AHN)。肥大細胞白血病(Mastcellleukemia，MCL)是SM中最具侵襲性的一種，佔全部SM發病率的1%不到，是一類高度惡性的白血病，中位生存率不足6個月。目前SM的治療方案主要以癥狀治療為主，除造血幹細胞移植外，沒有有效的治癒方案。

據研究表明，超過90%的SM具有KitD816V位點突變，所以現階段用治療SM的藥物，以Kit抑製劑為主。獲批適應症中包括SM的共有2個藥物，其中Imatinib用於無D816Vc-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的ASM成人患者，不適用於治療最常見的亞型。2017年獲批的Midostaurin是首個可用於治療ASM、SM-AHN或MCL成年患者的藥物，它的獲批基於兩個單臂多中心開放性試驗，包括II期研究(CPKC412D2201)。Midostaurin的療效是建立在確認完全緩解(CR)的基礎上，加上六周期標準治療的不完全緩解(ICR)(n=89)，該分析表明整體響應率為21% (95%CI，13，31)。療效也經由2013IWG-MRT-ECNM共識標準進行了事後分析(N=115)，此評估估計完全緩解或部分緩解率為17%(95%CI，10，25)。最常見的3級或以上的不良反應(發病率大於或等於5%)，為疲勞，敗血症，胃腸道出血，肺炎，腹瀉，發熱性中性粒細胞減少，水腫，呼吸困難，噁心，嘔吐，腹痛和腎功能不全。

圖片出自：FDA Label of NDA 207997

2017年12月12日，BlueprintMedicines公司宣布了其在研新葯Avapritinib針對晚期系統性肥大細胞增多症(AdvSM)的Ⅰ期臨床試驗(NCT02561988)的積極數據。截至2017年7月14日，該試驗共入組30例患者，包括15例ASM，9例SM-AHN，3例MCL，3例其他的D816V相關的血液系統腫瘤。數據顯示，Avapritinib在各個劑量組均顯示出顯著的臨床效果。肥大細胞的比例以及D816V突變負荷均有顯著下降。30例患者中，28例患者的肥大細胞比例以及D816V的突變負荷持續下降，其中7例時間已經超過1年。療效經由2013IWG-MRT-ECNM共識標準進行了事後分析，結果表明，不論晚期SM的亞型，也不論患者先前是否曾接受midostaurin治療或是否存在額外的突變， 治療的總體緩解率為72%，疾病控制率(DCR)為100%。大多數副反應為1-2級，三級以上的毒副反應有2名患者出現，包括嗜中性白血球減少症(13%)、貧血(7%)和眼眶水腫(7%)，沒有由於治療相關不良事件而停葯的情況，耐受性良好。

數據來源：BLU-285 Abstract for Scientific Plenary Presentation byBlueprint Medicines on December 10, 2017 at the ASH Annual Meetingand Exposition

數據來源：BLU-285 Plenary Scientific Presentation by BlueprintMedicines on December 10, 2017 atthe ASH Annual Meeting

數據來源：BLU-285 Plenary Scientific Presentation by BlueprintMedicines on December 10, 2017 atthe ASH Annual Meeting

參與Ⅰ期臨床試驗的哈佛醫學院副教授Daniel J.DeAngelo博士說：「在ASH科學會議上報告的Avapritinib的新臨床試驗結果是系統性肥大細胞增多症方向的一個令人興奮的里程碑，數據顯示有非常高的緩解率和良好的耐受性，提示Avapritinib有可能改變對這種毀滅性的罕見疾病的治療。這些數據強有力地表明，選擇性抑制D816V突變的KIT(一種存在於幾乎所有SM患者的疾病驅動因素)是潛在的重要治療策略，可以為患者帶來改善的結果。這些數據支持在廣泛的SM患者中使用Avapritinib。」Blueprint首席醫學官AndyBoral博士表明將在2018年期間擴大臨床發展計劃，以期覆蓋廣譜的SM。

結語

Avapritinib在一期臨床上所取得成果是振奮人心的，不管是風平浪靜已久丞待突破的的GIST治療領域還是急切需求更多更有效治療方案的罕見疾病SM治療領域，不論是患者還是研發人員，都在盼望著新一代突破性藥物的誕生，至於Avapritinib是不是下一代的神葯，還要看後續的臨床試驗結果，未來的幾年裡，我們將密切關注，拭目以待。