一文讀懂丨非小細胞肺癌的靶向藥物治療

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參考資料：《非小細胞肺癌靶向治療藥物的研究進展》

作者：寧醫大總院腫瘤醫院藥劑科李萍、馬薇、周榮

非小細胞肺癌的形成與多種致癌突變密切相關，如EGFR突變、ALK重排、c-MET擴增、PD-1/PD-L1通路持續激活等。

由於EGFR、ALK的靶向藥物、抗血管生成藥物及PD-1/PD-L1抑製劑高效、低毒、特異性強的特點，在非小細胞肺癌患者的治療中取得了顯著的進展。本文對近幾年批准上市的NSCLC靶向治療藥物進行詳細介紹。

非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的組織學類型，約佔肺癌總數的80%~85%。我國惡性腫瘤發病率及死亡率占第1位的均為肺癌。

近年來，隨著針對不同靶點的分子靶向藥物的研發，分子靶向治療給患者帶來了新的福音，可改善患者預后並提高其生存期，成為治療非小細胞肺癌的中堅力量。目前，已有5類非小細胞肺癌的靶向藥物經FDA或CFDA批准上市，他們分別是：a. 針對EGFR的酪氨酸激酶抑製劑（TKI），簡稱為EGFR-TKI、b. 針對ALK的抑製劑、c. 針對VEGF的靶向藥物、d. 針對VEGFR2的靶向藥物以及e. 免疫治療藥物。

EGFR-TKI

在非小細胞肺癌患者中，EGFR突變通常發生在外顯子18~21，其中第19外顯子缺失以及第21外顯子點突變是最常見的EGFR敏感突變。在中國的NSCLC患者中，EGFR總突變率約為30%。

第一代EGFR-TKI

吉非替尼和厄洛替尼是FDA批准上市的兩個可逆性第一代EGFR-TKI，主要用於治療伴有EGFR突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。

埃克替尼是我國自主研發的第一個EGFR-TKI，也是全球第三個上市的EGFR-TKI。

大多數患者在服用EGFR-TKI幾個月後會出現疾病繼續惡化的情況，EGFR-TKI的療效下降，這種現象稱為獲得性耐葯。獲得性耐葯的主要機制是EGFR受體酪氨酸激酶區域的外顯子20再次點突變（EGFR-T790M），該突變能增強EGFR對ATP的親和力，降低EGFR-TKI的競爭力，大約有50%患者的耐葯由此突變引起。其他可能機製為c-MET基因擴增，或者偶發性的非小細胞肺癌轉化為小細胞肺癌。

第二代EGFR-TKI

針對第一代EGFR-TKI的耐葯問題，研究人員研發了全新的第二代EGFR抑製劑———阿法替尼。其不僅能抑制EGFR突變體外，還能同時抑制耐葯的EGFR-T790M突變體。

第三代EGFR-TKI

由於獲得性耐葯，一線接受EGFR-TKI治療的EGFR基因敏感突變的非小細胞肺癌患者，通常會在6~12個月內失去作用。由於阿法替尼對EGFR-T790M和野生型EGFR的選擇性不佳，不良反應明顯。因此為了解決EGFR-T790M選擇性問題，第三代EGFR-TKI，也就是奧西替尼於2015年11月13日獲得FDA的批准，用於治療局部晚期或轉移性EGFR-T790M突變陽性NSCLC。奧西替尼對EGFR-T790M陽性NSCLC患者的腦轉移具有良好的抑制作用。

ALK陽性的晚期NSCLC靶向治療

約有2%~7%的非小細胞肺癌患者中存在ALK基因重排，ALK基因通過與EML4基因融合形成EML4-ALK基因，導致ALK激酶功能失調。ALK融合基因是繼EGFR之後發現的另一個NSCLC治療的重要靶點，它的發現促進了NSCLC分子靶向藥物的研發。

第一代ALK 抑製劑

克唑替尼。2011年，NCCN和ESMO同時推薦ALK陽性NSCLC一線治療藥物，首選克唑替尼。2013年，我國CFDA批准了克唑替尼作為用於晚期或轉移性ALK陽性NSCLC的一線治療藥物。

第二代ALK抑製劑

儘管ALK陽性NSCLC患者對克唑替尼的初始反映良好，但這部分患者往往在治療中會出現耐藥性，由於其透過血腦屏障的藥物濃度較低，中樞神經系統複發轉移較常見。第二代ALK抑製劑如色瑞替尼、艾樂替尼等的結構與克唑替尼有很大的區別，因此能夠抑制克唑替尼繼發耐藥性突變。

色瑞替尼：由諾華製藥有限公司開發研製，於2014年4月經FDA批准上市，用於治療ALK陽性、經克唑替尼治療失敗或不能耐受的晚期轉移性NSCLC患者。

艾樂替尼：這是另一個上市的第二代ALK抑製劑，其抑制RET，但不抑制MET和ROS1。2014年7月率先在日本上市。

抗血管生成藥物治療晚期NSCLC

新生血管能為腫瘤生長提供氧和營養素，通過抑制血管生成能夠抑制腫瘤發生、發展和轉移，從而達到治療的目的。VEGF/VEGFR是一組影響血管生成的重要的配體和受體，其在多種腫瘤細胞表面過度表達。近年來致力於通過抑制VEGF與VEGFR結合阻斷下游通路的激活，抑制新生血管的生成，從而抑制腫瘤生長。目前抗血管生成的靶向藥物主要包括：貝伐珠單抗、重組人源化內皮抑制素（恩度）、雷莫蘆單抗。

貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與人血管內皮生長因子（VEGF）結合，並抑制VEGF與其位於內皮細胞上的受體-Flt-1和KDR相結合。通過使VEGF失去生物活性而減少了腫瘤血管的生成，從而抑制腫瘤的生長。

雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是一種重組IgG1單克隆抗體，它可以與胞外結構閾的血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）結合，阻斷VEGF與其受體的結合，從而達到抑制腫瘤新生血管生成，減少腫瘤組織的血供，達到抑制腫瘤生長、轉移的目的。

重組人血管內皮抑制素（恩度）

重組人血管內皮抑制素是我國學者自主研發生產出來的一種特異性抑制血管內皮細胞增殖和腫瘤增長的Ⅰ類新葯。恩度通過特異性作用於新生血管內皮細胞，並抑制其遷移、誘導其凋亡，從而發揮抗血管生成作用；另外，恩度還能通過調節腫瘤細胞表面血管內皮生長因子的表達及蛋白水解酶的活性，多靶點發揮抗血管生成作用，間接導致腫瘤休眠或縮退。

PD-1/PD-L1抑製劑在非小細胞肺癌中的應用

腫瘤免疫治療是通過增強機體免疫系統提高抗腫瘤的免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細胞。PD-1/PD-L1是當前腫瘤免疫治療的研究熱點。PD-1主要表達於T細胞表面，可以調節T細胞的活性及增殖；PD-1的配體PD-L1表達於多種腫瘤細胞上。在腫瘤微環境中，PD-1/PD-L1信號通路持續激活可使T細胞免疫效應降低，導腫瘤細胞免疫逃逸，促進腫瘤生長。多種惡性腫瘤如肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌等均通過表達PD-L1來誘導形成免疫抑制性的微環境，逃避機體的抗腫瘤免疫效應。阻斷PD-1/PD-L1通路的靶向免疫治療成為目前腫瘤學領域的重要研究之一。

Nivolumab和Pembrolizumab是一種人源化拮抗PD1的IgG4抗體，可以阻斷PD1與PD-L1的結合，從而起到抗腫瘤的作用。其在NSCLC患者的治療中表現出令人驚喜的療效及良好的耐受性，也提示免疫治療可以作為一種安全而有效的治療方式，將其與其他治療方式（放療、化療、分子靶向治療）一起應用於NSCLC的多線治療中。

結語

肺癌死亡率居於惡性腫瘤之首，基於傳統細胞毒類藥物，肺癌治療雖然也取得了一定的療效，但是其生存期普遍較短、治療效果差。目前針對驅動非小細胞肺癌形成的一系列基因突變，EGFR-TKI、ALK 抑製劑、血管內皮抑製劑及免疫靶向葯PD-1/PD-L1抑製劑相繼上市，使得NSCLC患者的生存期延長、生活質量進一步提高。

但是，靶向療法始終存在耐藥性的問題，這是目前臨床靶向治療亟待解決的一個重要難題。未來腫瘤治療的前景將會是針對腫瘤細胞的特定靶點的個體化靶向治療，因此醫藥研究者仍需不斷努力迎接挑戰。為此，轉化醫學網將聯合上海市肺科醫院、國家基因檢測技術應用示範中心以及高發腫瘤及遺傳性疾病基因檢測示範中心於10月份舉辦：2017肺癌個體化精準治療最新研究進展研討會，此次會議將邀請國內外著名專家學者做大會主題發言，對NSCLC患者最新議題進行深度探討！與會代表可獲得I類學分4分！

目前大會主席及特邀專家名單如下：

鄭加麟教授 艾開興教授

張 雷書記 李亦學教授

葛均波院士 周清華教授

趙國屏院士 楊勝利院士

周彩存教授 馬勝林教授

孫希文教授 周崧雯教授

陳恩國教授 謝博雄教授

黃建達教授 鄧沁芳醫師

單建貞醫師......（持續更新中）

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