原發性支氣管肺癌病例解析

【35 under 35】風采展示第二輪已經開始啦！本輪正經名叫「病例實戰分析」，不正經名叫「互相傷害」，哈哈哈~100位入圍選手每人提交一個有意思的病例，並就病例提出一個問題，形成一個病例庫！然後100位入圍選手從病例庫中任意選擇一個非自己提供的病例進行解讀並回答問題！最後，我們將呈現病例+別人的點評+病例提供者自己的點評，同步展示！

100位小夥伴已將自己的病例提交，並提出了問題，讓我們一起先閱讀下精彩病例吧！

問題：下一步治療方案及依據是什麼？

此病例共有1位入圍選手點評：5-姜龍 ；病例提供作者為：50-邵宜。詳情如下：

點評醫生簡介：5-姜龍

點評內容分享：

患者初診時，採用組織學標本進行EGFR突變檢測，發現EGFR敏感突變（Exon-19 del突變），依據NCCN[1]及CSCO[2]指南，一線選擇一代EFGR TKI治療。本例選擇Gefitinib作為一線用藥，這是已經IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405等一系列臨床試驗證實及長期臨床實踐驗證的成熟選擇[3-5]。當然，除Gefitinib、Erlotinib、Icotinib、Afatinib可作為EGFR敏感突變患者的一線選擇外[6]，今年ASCO會議中，Tony Mok教授報道的ARCHER 1050研究[7]；以及即將在WCLC會議上報道的III期FLAURA研究，也使得Dacomitinib及Osimertinib成為了一線治療的潛在選擇。本例病例中提供的信息，用量150mg qd為Erlotinib用法[8]，可能為筆誤。

用藥4月後（2016.3.22—2016.7.21），療效評價PR（肺部病灶、縱隔淋巴結、胸腔積液均緩解），但患者出現III度肝毒性（ALT為正常值上限5-10倍）。之後調整治療方案為Icotinib 125 mg tid。這一治療策略調整雖然沒有指南推薦的高級別證據支持，但可能考慮了ICOGEN研究中，轉氨酶升高的發生率，Icotinib低於Gefitinib（8% vs 13%）[9]。此外，中山大學腫瘤防治中心的龍浩教授也開展了一項單中心、開放埃克替尼治療非小細胞肺癌伴肝功能不全患者的安全性和耐受性研究（NCT02062515）[10]。

調整治療方案為Icotinib后，患者療效評價繼續PR，且未觀察到不良反應。因此患者持續應用Icotinib。至2017.3.28複查胸部CT提示：右前上縱膈淋巴結較前明顯增大，雙側胸膜局限性增厚較前明顯。此時，依據NCCN[1]及CSCO[2]指南，對患者進行血漿遊離DNA檢測，結果仍提示EGFR敏感突變（Exon-19 del突變）。

此時，患者一線一代EGFR TKI（Gefitinib及Icotinib）疾病控制總計12個月（Gefitinib：2016.3.22—2016.7.21；Icotinib：2016.8.1—2017.3.28）。目前疾病進展相對局限於右前上縱膈淋巴結及雙側胸膜，臨床癥狀情況不詳。依據NCCN[1]及CSCO[2]指南，行局部放療。同時結合臨床進展模式評估標準[11]、以及發表於JAMA Oncology的II期ASPIRATION研究[12]，如果患者臨床癥狀無加重，發生局部進展，繼續EGFR TKI治療是可行的。本例也在局部放療的基礎上，繼續給予Icotinib治療。

2月後（2017.5.17）再次CT評估：右前上縱膈淋巴結較前明顯縮小。提示繼續TKI治療+放療后，患者疾病控制。結合疾病進展后的血漿遊離DNA檢測結果（EGFR敏感突變—Exon-19 del突變），目前在完成放療的前提下，可繼續應用Icotinib治療，同時需關注患者全身狀況、其他器官系統是否存在腫瘤轉移、以及Icotinib不良反應的檢測等。

本例初診為右下肺腺癌伴縱隔淋巴結、雙肺、胸膜、骨轉移的IV期肺癌，伴EGFR敏感突變。一線應用一代EFGR TKI，疾病控制總計12個月後，發生局部進展，加用局部放療的同時，繼續應用一代EFGR TKI，患者仍獲益，疾病得到良好控制。但本例患者初診時提示孤立性骨轉移（右肩胛骨），未提示有骨折風險，可考慮行或不行局部放療，但應考慮行雙磷酸鹽或denosumab治療[1,2]。

病例提供作者簡介：50-邵宜

病例提供作者自評：

患者IV期肺腺癌診斷明確。具有EGFR敏感突變的進展期肺腺癌，EGFR TKI為首選治療。患者使用吉非替尼治療后評效PR，但出現3°肝損傷不良反應。ICOGEN研究[1]是一項吉非替尼和埃克替尼頭對頭比較的III期研究，研究發現對於經治NSCLC患者，埃克替尼療效不劣於吉非替尼，而二者藥物相關轉氨酶升高發生率略有不同，吉非替尼和埃克替尼肝損傷發生率分別是13%對比8%，雖無統計學差異（P=0.14），但數值上埃克替尼肝毒性似乎輕於吉非替尼。此患者具有敏感突變，使用TKI療效良好，不願因不良反應輕易放棄TKI治療，更改TKI種類后耐受性良好，且療效維持，使用TKI的PFS共15個月。

EGFR TKI治療失敗臨床模型將進展方式分為三種：快速進展，緩慢進展和局部進展[2]。由於腫瘤的癌基因成癮性和耐葯機制的異質性，對於病灶緩慢進展和寡進展患者來說，TKIs的繼續使用可能仍能帶來臨床獲益，並延緩后線治療時間。ASPIRATION[3]是一項2期單臂研究，患者在使用厄洛替尼進展後繼續TKI治療可使PFS延遲3.1個月。由於試驗本身設計的局限性，偏倚不可避免，也不能給出確切的結論，但研究依舊可帶來臨床提示，對於緩慢進展、小病灶進展或無癥狀進展，大部分病灶穩定，具有良好影像學反應，和較長疾病控制時間的EGFR突變患者來說，進展後繼續TKI治療是一種很好的治療選擇。

近來，一項2期研究[4]發現在具有寡轉移灶的IV期肺癌患者，標準治療後行局部鞏固治療可帶來PFS的顯著延長，局部鞏固治療和維持治療組的PFS分別是11.93 vs 3.9個月，局部治療可使進展風險降低65%（P=0.0054）。因此，在其他病灶依舊良好控制基礎上，對寡進展病灶加入局部治療可能也是有效的輔助治療手段。已有研究顯示EGFR和ALK陽性患者使用TKI進展后，繼續TKI治療加局部治療可帶來額外6個月以上的疾病控制[5]。對於此患者，二次組織活檢不易進行，而血檢除了EGFR 19外顯子缺失外並無其他陽性發現，PFS1較長，進展緩慢且無癥狀，預計繼續TKI加局部鞏固治療可帶來臨床獲益。故患者繼續埃克替尼加局部放療，現在PFS2已經超過3個月。

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參考文獻

以上所有點評參考文獻略。

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