文鳳/薛俊麗/邱海波 評：HER2陽性局部晚期胃癌的診治
來源：腫瘤資訊
【35 under 35】風采展示第二輪已經開始啦！本輪正經名叫「病例實戰分析」，不正經名叫「互相傷害」，哈哈哈~100位入圍選手每人提交一個有意思的病例，並就病例提出一個問題，形成一個病例庫！然後100位入圍選手從病例庫中任意選擇一個非自己提供的病例進行解讀並回答問題！最後，我們將呈現病例+別人的點評+病例提供者自己的點評，同步展示！
100位小夥伴已將自己的病例提交，並提出了問題，讓我們一起先閱讀下精彩病例吧！
患者一般情況介紹
患者，男性，58歲
主訴：反覆上腹部隱痛2年，加重伴納差、消瘦1月。
查體：體質指數（BMI）24.33kg/m²，營養風險評分1分，日常活動能力（ADL）評級I級，東部腫瘤協作組（ECOG）評分0分。淺表LN — ，腹部未及腫塊 ，肛查：—
檢查情況介紹
血常規：Hb 94g/L，WBC、NE、PLT正常
腫瘤標記物：CEA、CA19-9、CA15-3、CA72-4均在參考值範圍內
其他檢查：糞便潛血（+），生化、尿常規、凝血指標、肝炎、結核相關檢查均未見異常
胃鏡：胃底體交界大彎側及前壁見隆起潰瘍型腫物。診斷：胃癌
病理活檢：中分化腺癌，Lauren分型：腸型，HER2 (3+)。
2013-11-07 胸-腹-盆CT：
問題：
1.為完善患者的分期還需要進行什麼檢查？
2.若完善檢查後排除遠處轉移，患者為局部晚期胃癌，下一步如何治療？
A.手術—輔助治療
B.新輔助治療-手術-輔助治療，如果選擇B，選用什麼新輔助方案？
C.其他？
此病例共有3位入圍選手點評，分別為19-文鳳、21-薛俊麗、49-邱海波 ；病例提供作者為：11-邱妙珍 。詳情如下：
點評醫生簡介：19-文鳳
點評內容分享：
患者目前診斷為胃底體中分化腺癌（cT2~4 NXMX, Lauren分型：腸型，HER2 (3+)）首先應該明確分期，才能制定個體化的治療方案。因為CT在診斷cT分期中仍有一定局限性，根據第八版AJCC的胃癌TNM分期，強調超聲內鏡（EUS）對決定cT分期至關重要。但是胸、腹、盆腔CT和增強可以評估異常淋巴結（cN）的大小、外觀和數目，以及發現遠處轉移（cM1）有十分重要的作用。
此外，本案例中患者盆腔CT發現盆底見少量積液，對於T3、T4和N+的患者來說腹膜轉移發生率為25%。同時患者腹部CT發現大網膜增厚，胃大彎側、腸系膜見多發淋巴結腫大，都提示患者可能存在胃癌腹膜轉移的可能。故為了對腹腔內的轉移情況進行評估，了解腹膜轉移的分佈和大小，並獲得明確的組織學及細胞學證據，用於指導制定臨床治療策略，應採用診斷性腹腔鏡探查和腹腔灌洗液評價。因為診斷性腹腔鏡檢查是有創檢查，。目前主要適用於進展期胃癌（cT2~4及任何N和M）的治療前診斷、術前治療后的療效評價。
故本案例中，為了明確患者分期還應該進行超聲內鏡和腹腔鏡探索檢查。同時胃癌患者應常規做肛門指檢。
下一步治療：
從影像學上，可以看到胃上的病灶胃粘膜不均勻增厚，周圍脂肪間隙不清，和胰腺分界不清，本案例的患者不排除cT4b的可能。根據新版分期的指南，所有cT4b的病人均歸為IVA期（圖1），因為此類病人預后較差，也可能與較高的腹膜轉移率有關。故此類局部晚期病人外科手術不是首選治療決策，因此轉化治療應該適時地介入，或經MDT討論最佳的治療模式。故T4b的胃癌聯合臟器切除，如橫結腸部分切除或者胰體尾脾切除等暫時不考慮。該患者主要考慮以下兩種情況：
圖1. 第八版AJCC的胃癌TNM分期
情況1：P1 CY0/1 晚期一線化療
腹膜轉移是晚期胃癌患者死亡的首要原因之一，胃癌腹膜轉移的發生機制尚不完全明確，"種子土壤"學說是目前較為認可的機制。胃癌腹膜播散轉移過程中，粘附分子、蛋白水解酶、細胞動力因子、血管生成因子等都發揮了重要作用，同時腹膜自身特異性結構（淋巴孔和乳斑區）也使得癌細胞易於"播種"[1, 2]。遊離癌細胞聚集於連接乳斑區和腹膜下淋巴管的淋巴孔處，因淋巴孔特異性分佈於橫膈膜、腸系膜、網膜和盆腔腹膜的漿膜表面，故而這些部位在腹膜轉移的早期就易受到累及。雖然防治胃癌腹膜轉移的方法很多，但總體療效不佳[3, 4]。
本案例中，患者為少量腹水的晚期胃癌患者，全身系統化療是核心治療，療效優於最佳支持治療。目前，臨床常用的氟尿嘧啶類聯合鉑類的兩藥方案療效優於單藥方案，毒性小於三藥方案。推薦方案：S-1+CDDP（Ⅱ級，Grade A）、S-1+OXA（Ⅱ級，Grade A）、PTX（Ⅲ級，Grade A）、S-1單葯（Ⅲ級，Grade A）、5-FU持續靜脈滴注（Ⅲ級，Grade A）等。但是考慮到患者有腹水，因為SP方案中順鉑的水化可能會導致腹水增多，故更加推薦該患者使用SOX方案。同時該患者為HER2(3+)，根據TOGA研究結果，推薦使用化療聯合靶向治療[5]。
情況2：P0 CY0 新輔助化療
根據2017年CSCO胃癌指南，對於臨床分期III期胃底體癌患者推薦先予以圍手術期化療，是胃癌綜合治療的重要組成部分，可以達到使腫瘤降期、提高R0切除率和改善整體生存的目的，同時不會增加術后併發症級病死率。除此以外，新輔助化療還可以獲得明確的療效判斷，對於術后輔助的化療方案的選擇提供的依據。可選的方案見下表，對於本患者來說屬於淋巴結陽性的III期胃癌，SP方案較優，但考慮到患者有少量盆腔積液，可以改用SOX方案[6, 7]。新輔助化療的周期數尚無定論，對於T3N1的患者一般需要8-9周的術前輔助化療；對於T3N2或者T4以上分期的患者應該適當延長新輔助化療的時間，需要8-9周及以上。
圖2. 2017年CSCO胃癌指南中不可切除的胃癌圍手術期治療方案
對於該患者是否需要接受赫賽汀靶向治療聯合化療的新輔助治療存在較大爭議。日本有個案報道，對於Ⅲc (T4aN3M0)的胃癌患者採用S-1/CDDP/赫賽汀的化療聯合靶向治療2周期后，取的了PR的臨床療效，患者接受了遠端胃D2根治性切除+淋巴結清掃術，病理緩解分級Grade 3: pCR。術後患者沒有進行術后輔助治療，DFS為10個月[8]。故本案例中的患者HER2 (3+)，也可以考慮赫賽汀靶向治療聯合化療的新輔助治療方式。
本案例中值得注意的是：
1. 患者胃鏡發現的為潰瘍性胃癌，要警惕患者在治療過程中發生胃癌穿孔的風險。日本有學者報道在進展期HER2陽性胃癌患者中，使用卡培他濱、順鉑聯合曲妥珠單抗（HXP治療），患者發生了穿孔，但最終患者都接受了根治性切除術[9]。故本病例中患者如果接受高強度的術前治療也要考慮是否有發生穿孔的風險。
2. 患者以「反覆上腹部隱痛2年，加重伴納差、消瘦1月」入院，病史比較長，營養風險評分1分，實驗室檢查：Hb 94g/L。故患者存在胃癌相關性營養不良，與患者預后密切相關[10]。 胃癌相關性營養不良不僅可以削弱化療的療效，還可能增加藥物不良反應風險，降低骨骼肌質量和功能，增加術后併發症及院內感染的機會，延長住院時間，升高術后以及化療后併發症發生率和病死率，惡化患者的生活質量，增加醫療費用。故適時地營養干預對於患者的預后非常重要。「術前免疫營養支持5~7天被推薦用於營養不良和非營養不良的胃癌患者，對營養不良的患者手術后至少繼續使用7天的營養支持（腸內營養和/ 或腸外營養）」是法國的A級推薦[11]。
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點評醫生簡介：21-薛俊麗
點評內容分享：
該患者為中老年男性患者，經胃鏡證實為胃癌（胃體 腺癌），Lauren分型為腸型。根據胸-腹-盆CT結果，考慮為局部晚期胃癌，所提供CT資料看，胃周淋巴結受累（已有第10組淋巴結受增大），脾門淋巴結也增大，病例經請示外科主任醫師后考慮目前手術條件不甚成熟。因患者目前肺部CT結果不詳，尚不清楚是否有肺部轉移灶。為進一步評估患者全身病情，在患者經濟條件允許前提下，可考慮行PET-CT進一步明確。
若患者目前無遠隔部位轉移，腫瘤局限於胃及周圍淋巴結，下步治療可考慮行轉化治療。但胃癌術前新輔助治療藥物選擇及化療周期選擇仍存在一定爭議。
胃癌新輔助研究中，近年來較為重要的結果為2016年發表與Lancet Oncology的FLOT4 II期研究結果[1]。該研究顯示，對可切除的胃或胃食管結合部腺癌，FLOT方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西他賽）與ECX（表柔比星+順鉑+卡培他濱）方案相比，病理完全緩解率更高，尤其是在腸型胃癌中。但是，該結果能否真正應用於臨床還要慎重考慮。首先，pCR作為主要終點能否轉化為病人的生存獲益？目前Ⅱ期研究沒有OS或PFS改善這樣的確定性證據，最終結果還要等Ⅲ期研究。其次，圍手術期化療的pCR率通常不會超過10%，FLOT方案16%的pCR率可能存在異常。第三，對於FLOT方案本身，4周期是否合適仍不清楚，且三種細胞毒藥物聯合治療的潛在毒性也令人擔憂。
針對紫杉類藥物在胃癌新輔助治療中的作用，2017年日本的Aoyama教授在Annals of Oncology上發表一項II期研究結果（該研究比較2或4周期CS(順鉑60mg/m2第1天，S-1 80mg/m2 21天，休息1周)或DCS(多西他賽40mg/m2第1天，順鉑60mg/m2第1天，S-1 80mg/m2 14天，休息2周)，新輔助化療後行D2切除和輔助性S1化療1年，主要研究終點是3年總生存）。該結果從病理反應率上看，不支持含紫杉類的三葯作為新輔助化療，也不支持2療程以上的新輔助化療[2]。而2017年一項韓國研究也揭示，在局部晚期胃癌患者中，SOX方案可作為新輔助治療之選[3]。
通過比較FLOT4研究和Aoyama教授的研究發現，二項研究中氟脲嘧啶和S-1的劑量強度（DI）存在差別，FLOT4研究中二組的氟脲嘧啶DI相似，而Aoyama教授研究中CS組S1的DI為60mg/m2/周，而DCS組為40mg/m2/周，DCS組S-1的DI減低可能削弱了紫杉類藥物的作用。
不過，有另外2項III期術后輔助化療研究——ITACA-S研究和SAMIT研究[4, 5]也顯示加入紫杉類藥物患者無獲益。ITACA-S研究中採用FOLFIRI序貫多西他賽+順鉑與5-Fu/LV相比較，無論是DFS還是OS均無改善；SAMIT研究中採用5-Fu序貫紫杉醇與5-Fu相比較，也無生存獲益。所以氟脲嘧啶的DI和紫杉類藥物聯合還是序貫使用可能是影響治療反應率或生存的關鍵因素。
對於化療周期，OEO5隨機研究顯示4療程ECX化療的腫瘤完全和次完全退縮率高於2療程的順鉑+5氟脲嘧啶化療；但Aoyama教授的研究2療程和4療程DCS和CS化療的病理反應率相似。因新輔助化療對對預后是否有不同影響仍不清楚，還需長期研究結果進一步證實。
基於以上分析，結合該患者病情，可考慮行術前新輔助治療，同時依據2017年NCCN指南（V2），對胃癌的新輔助治療可採用5-Fu+順鉑或5-Fu+奧沙利鉑方案進行3周期治療（I類推薦）[6]。該患者可先行2周期氟尿嘧啶+順鉑/奧沙利鉑方案化療，同時因患者HER-2（3+），推薦聯合赫賽汀靶向治療，2周期後進行複查評價病情。若疾病緩解，可行手術切除；若患者轉化治療效果不明顯，在毒副反應可耐受前提下增加1-2次術前新輔助治療。術後繼續行氟尿嘧啶+順鉑/奧沙利鉑方案輔助治療。
--------------------------------------點評醫生簡介：49-邱海波
點評內容分享：
根治性手術仍是胃癌唯一可能的治癒手段。我國住院胃癌患者中，Ⅲ、Ⅳ期佔50%-60%，此類患者手術切除率低，獲得根治性切除的比例更少，即便擴大切除和淋巴結清掃範圍，術后局部複發及遠處轉移的發生率仍然較高，5年生存率一般為30%-50%，治療效果差。如何提高這部分患者的手術R0切除率以及總體生存時間，是我國胃癌研究者的重要使命。
這是一例58歲的男性患者，因「反覆上腹隱痛兩個月」入院，體檢無明顯陽性體征，胃鏡顯示胃底體潰瘍型腫物，病理是：中分化腺癌，Lauren分型：腸型，HER2(3+)。胸腹盆CT提示：胃底體胃壁粘膜增厚，符合胃癌表現，胃周圍間隙不清楚，大網膜增厚，腸系膜見多發淋巴結腫大，最大者位於胃大彎側。
通過仔細閱片，會發現CT報告可能有些出入，該患者腸系膜並無腫大淋巴結，在胃體大彎側第4組、腹腔干第9組、脾門第10組淋巴結腫大，尚屬於胃周第2站淋巴結範圍內，但部分層面顯示與胰腺尾部分界不清。術前分期還需要完善：超聲胃鏡檢查，進一步了解胃壁浸潤深度以及胃周淋巴結腫大情況。
從現有的檢查來看，患者屬於局部進展期胃癌，下一步該如何治療，有幾個選擇：1. 手術+術后輔助治療，2.新輔助治療-手術-輔助治療。選擇第一種，首先通過手術切除腫瘤，再進一步行輔助化療，這也是目前東亞國家（中日韓）對於局部進展期胃癌治療的標準模式。ACTS-GC及CLASSIC進一步確認了對II期/lllA期患者給予術后S-1口服1年或者8周期Xelox輔助化療可以改善患者的無病生存期，然而對於IIIB/IIIC期患者，無論是ACTS-GC及CLASSIC研究均未顯示具有明顯的提高無病生存期。選擇第二種治療模式，新輔助治療-手術-輔助治療。對於術前化療是否應該施行，因歐洲國家進行的MAGIC研究與東方國家的臨床實踐存在較大差距，而無法在日本、韓國及中國廣泛推廣。能否將化療用於術前，以提高手術率和延長生存期，以造福更多難以手術的患者，需要進行大規模隨機臨床研究進行驗證。
作者所在的中山大學腫瘤醫院目前術前治療正在開展了兩個臨床研究：
（1）曲妥珠單抗用於HER2陽性的局部進展期胃癌患者。ToGA是第一個在不能手術的局部晚期、複發和/或轉移性HER2陽性胃癌患者中，使用曲妥珠單抗進行治療的隨機III期研究，可明顯提高患者的生存期。曲妥珠單抗聯合化療用於新輔助治療或能提高R0手術切除率及提高患者生存期。該例患者HER2陽性，可考慮給予曲妥珠單抗聯合傳統化療（如XELOX方案）進行術前治療2-4周期，評估后再行D2手術。
（2）局部進展期胃癌行術前放化療后再接受D2手術。D2術前接受放化療是否能夠提高R0手術切除率及提高患者生存期目前正在研究中，該患者同樣可以入組該研究，考慮接受術前放化療后再行D2手術。
總而言之，這是一個經典的局部進展期胃癌病例，也是國內最常遇見的胃癌病例，提供了很多思考，更對中國的醫生提出了更高的要求，積極開展符合中國國情的臨床研究，進一步提高我國胃癌患者的總體療效，路漫漫其修遠兮。
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病例提供作者簡介：11-邱妙珍
病例提供作者自評：
患者為58歲男性，目前胃鏡、病理和CT提示胃底體大彎側中分化腺癌，HER2陽性，胃大彎處淋巴結轉移可能性大。CT未發現遠處轉移。臨床分期cT4bN+Mx.為了進一步明確分期，建議再行超聲胃鏡檢查了解T和N分期，腹腔鏡探查和腹腔灌洗液細胞學檢查排除潛在腹腔播散。CT在術前分期的準確率為43%-82%，對腹膜轉移的檢出率不高。而腹膜是胃癌常見的轉移部位。術前或術中診斷腹膜轉移的發生率高達20%。Memorial Sloan Kettering癌症中心對657例潛在可切除胃腺癌患者採用腹腔鏡探查發現31%的患者存在轉移，腹膜轉移或腹腔灌洗液細胞學陽性則分期為IV期，這部分患者預后差，治療以全身化療為主。因此NCCN指南（2B類證據）和中國CSCO指南（1類證據）都推薦T3和或N+的胃癌患者在術前採用腹腔鏡探查和腹腔灌洗液細胞學檢查以協助發現潛在的轉移病灶。此外肛門指檢有助於發現盆腔播散病灶。
若完善檢查後排除遠處轉移，患者為局部晚期胃癌，下一步治療建議進行MDT討論，根據我國CSCO指南推薦，cT4bNanyM0患者，推薦進行MDT討論，並鼓勵患者參加臨床研究。
本例患者MDT討論后選擇新輔助治療-手術-輔助治療策略的可能性比較大。根據MAGIC和FNCLCC/FFCD研究以及今年ASCO報導的FLOT研究結果，都顯示圍手術期化療較單純手術可以改善局部晚期胃癌患者的預后。NCCN指南和我國CSCO指南均推薦局部晚期胃癌接受圍手術期化療，由於三藥方案的不良反應大，目前ECF方案的證據級別是2B類而PF方案的證據級別是1類。胃癌術前放化療的證據不多，主要依據來源於食管腺癌或胃食管結合部腺癌的數據（Cross研究），本例為胃底體胃大彎病變，暫時不考慮術前放化療，除非是參加臨床研究。
該病例還有一個特殊之處為HER2陽性。ToGA研究結果顯示在一線化療基礎上加上曲妥珠單抗可以改善HER2陽性晚期胃癌患者的預后，而曲妥珠單抗能否用於HER2陽性胃癌的新輔助治療還需要三期臨床研究的證據。2014年ASCO會議報道了HERFLOT（II期）研究的結果，這項研究探索的是曲妥珠單抗聯合FLOT方案在HER2陽性局部進展期胃癌中的療效，pCR率為23%；2015年ASCO-GI報道了NEOHX研究的結果，這是一項II期臨床研究，旨在探索曲妥珠單抗聯合xelox方案在潛在可切除HER2陽性胃癌患者中的療效，結果發現有效率為39%，R0切除率78%。儘管這兩項研究都提示曲妥珠單抗聯合化療在胃癌新輔助治療中有一定療效，但仍缺乏III期臨床研究的證據，因此除非是參加臨床研究，否則暫不考慮曲妥珠單抗作為新輔助治療的一部分。
綜上，我推薦該患者先接受3個療程的鉑類聯合氟尿嘧啶方案（PF或xelox方案）化療，後進行療效評價，如果有效再進行D2手術切除，R0切除后再行原方案化療三個療程。如果是R1/R2切除，可考慮術後放化療（證據來源INT0116研究）。
參考文獻
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參考文獻
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