奧希替尼邁入臨床一線治療

引語：奧希替尼——第三代EGFR抑製劑，可以有效的治療在使用第一代EGFR-TKI后出現EGFR-T790M耐葯突變的非小細胞肺癌，在臨床上引起了人們的廣泛關注。

目前非小細胞肺癌EGFR突變的標準一線治療為吉非替尼或特羅凱，一線治療使用奧希替尼能否更好控制疾病、改善患者預后，也引起了醫學界的強烈好奇。

最近一期NEJM雜誌發表了FLAURA臨床研究結果，就這一問題進行了解答。這是目前為止樣本量最大的奧希替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC隨機對照Ⅲ期研究。

研究背景：

第一代和第二代EGFR抑製劑吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的出現顯著延長了EGFR突變型非小細胞肺癌患者的生存期，改善了患者的生活質量。然而，隨著EGFR-TKI的使用，耐葯和疾病進展始終無法避免，大約50%的患者會出現EGFR-T790M的耐葯突變。奧希替尼——第三代EGFR抑製劑，可以有效的治療在使用EGFR-TKI后出現的EGFR-T790M耐葯突變，在臨床上已經引起人們的廣泛關注。一線治療使用奧希替尼能否更好控制疾病、改善患者預后，也引起了醫學界的強烈好奇。

研究目的：

通過一項臨床隨機、雙盲的三期臨床試驗，對比奧希替尼和標準一線治療EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼），對於EGFR突變的非小細胞肺癌患者在療效和安全性的差別。解答關於一線治療使用奧希替尼能否更好控制疾病、改善患者預后的疑問。

該研究的主要終點為PFS，次要終點包括：OS，ORR，DoR，DCR及HRQoL。

研究方法和結果：

研究入組標準：

1、未經治療的晚期EGFR突變型(19外顯子缺失或者L858R)非小細胞肺癌患者；

2、≥18歲；

3、WHO體能狀態0/1分。

分組情況：通過募集556例未經治療的晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者，分別給予奧希替尼治療（279例）和標準EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療（227例）。

治療方案：

（1）奧希替尼組：每日一次80mg劑量；

（2）標準EGFR-TKIs治療組(吉非替尼或厄洛替尼組)：吉非替尼每日口服一次250mg劑量；厄洛替尼，每日口服一次150mg劑量。

結果：

（1）臨床療效：研究人員發現兩組的疾病應答率幾乎一致，但是奧希替尼組中位無進展生存期（mPFS）顯著高於EGFR-TKI標準治療組（18.9月VS 10.2月）,疾病進展和死亡風險降低了54%，圖1A示。

圖1A

進一步對兩組患者中非小細胞肺癌腦轉移患者分析發現，奧希替尼也展現出非常良好的療效，無進展生存期分別為15.2月VS 9.6月，圖1B示。

圖1B

（2）安全性：兩種治療方式的毒副作用範圍相似，奧希替尼組常見的副作用包括腹瀉、皮膚乾燥，對照組常見副作用為腹瀉和皮炎痤瘡，但是奧希替尼組≥3級的毒副作用發生頻率顯著降低（34%對45%），且患者對奧西替尼的耐受優於吉非替尼和厄洛替尼。Kaplan–Meier生存曲線表明，在治療后的第一個觀察周期——第6周，兩者的曲線就發生了顯著的分離，表明，奧西替尼組疾病進展要比標準EGFR-TKIs組慢許多。如圖1D示。

圖1D

研究結論：

奧希替尼一線治療EGFR突變的NSCLC的臨床療效顯著優於標準的一線EGFR-TKIs，並且安全性更好。

討論和思考：

1、總的腫瘤控制時間，一線治療使用奧希替尼VS依次順序使用EGFR-TKIs，哪個更有優勢？

從既往數據來看，二線應用奧希替尼，腫瘤控制時間在10至12個月左右，一線TKI類藥物的腫瘤控制時間也在10至12個月，那麼這部分患者腫瘤總控制時間在20至22個月。FLAURA研究提示一線應用奧希替尼，其PFS能到達19個月，這已經接近既往一、二線治療總的控制時間。因此，奧希替尼有非常好的治療前景，尤其是針對腦轉移的患者。

2、奧希替尼作為一線治療的其他好處？

奧希替尼用作二線治療，獲益人群只有約50%，因為有50%的患者沒有EGFR-T790M的突變，如果把奧希替尼放到一線，可能會有更多的患者獲益。

參考文獻：

1. J.-C.Soria，et al. NEJM 2017.

2.Hanna N, et al. J Clin Oncol 2017;35:3484-515.

3. Novello S, et al. Oncol 2016;27:Suppl 5:v1-v27.