神經病變：疼痛的代名詞

兩年前，神經病學家索倫•辛祖巴（Soren Sindrup）低調地報道了一項成功的臨床試驗成果。表面上來看，這只是一個收效甚微的試驗。辛祖巴和他的團隊並沒有提出一種神奇的葯，而是重新利用了一種已有的藥物來治療神經性疼痛。然而，一些疼痛研究者認為這項試驗可能改變神經性疼痛領域的規則，它標誌著研究者對神經性疼痛認識的轉折點。

這種類型的慢性疼痛起源於負責感知、傳遞或加工環境刺激信息的神經的損傷,包括脊髓損傷、糖尿病和化療等。目前的患者分型通常是基於神經損傷來源。然而，丹麥歐登塞大學附屬醫院的辛祖巴及其同事們另闢蹊徑。他們應用診斷性檢查的方法，根據患者的疼痛癥狀進行分型。這使得研究者能夠把全部注意力集中於更有可能治療有效的患者組別。這是治療慢性疼痛領域的一次巨大進步，醫生們往往對慢性疼痛束手無策。倫敦帝國理工學院的疼痛研究員安德魯•萊思（Andrew Rice）指出，目前，即使是最好的藥物，也只有1/7到1/4的患者能得到50%的緩解。

越來越多疼痛研究者認為，可以通過分析癥狀來了解潛在的神經損傷，從而提高治療效果。羅馬大學的神經病學家希奧爾希奧•克魯庫（Giogio Cruccu）把神經性疼痛與另一種神經疾病癲癇進行類比。他表示，目前癲癇沒有通用的治療方案，要根據癲癇的類型區別治療。疼痛分型是一項具有挑戰性的醫學目標，醫生們更多地從患者的表述而不是外部的觀察來獲得對疼痛的認識。但臨床醫生試圖設計出更複雜的診斷工具來定量分析疼痛——也許患者將迎來循證治療的新時代。

客觀測量

疼痛最先由皮膚上的周邊感受器——痛覺感受器識別。痛覺感受器對潛在的損傷源進行感知，比如熱能或機械損傷。痛覺感受器通過特定的神經纖維向脊髓發送信號並通過脊髓傳遞信號到達大腦。這個過程中的任何一部分被中斷都可以激發持續的不適感，但是這些不適感的嚴重程度和感受取決於所受傷害的自然屬性，這些感受包括灼燒感、電擊樣痛、麻木感或刺痛感。

並非所有損傷都導致相同的疼痛癥狀。例如，皰疹暴發后遺留皰疹后神經痛的患者經常有類似於電擊樣感覺的自發性疼痛，但也有患者的體驗類似於痛覺超敏，這種痛在無害的物理接觸下就會產生，比如布料摩擦皮膚。在過去的20多年裡，臨床研究者逐漸領會到癥狀的多樣性為理解疼痛如何產生提供了一條思路。德國波鴻大學附屬醫院的疼痛專科醫生克里斯托夫•邁爾（Christoph Maier）指出，有文獻提示，多種神經性疼痛具有不同的疼痛產生機制，即患者的疼痛有相同的「起源」，但疼痛產生機制不盡相同。現在，他們都支持這種理論。

從左到右分別是須狀纖維、針刺和熱刺激檢測疼痛敏感度，這是定量感覺測試的一部分

如果這些癥狀代表著不同的潛在機制，那麼這將有助於解釋為什麼同一組的患者對同樣的藥物有不同的療效，可能對治療的改進有提示作用。法國聖康丁昂伊夫利納-凡爾賽大學的神經學家納丁•阿塔爾（Nadine Attal）表示，他們一直在嘗試建立一個基於癥狀的疼痛分型方法，這可能為疼痛的機制提供間接線索。在過去的10年裡，研究者們已經開發了一些問卷，包括painDetect和DN4量表，這些量表有助於區分神經損傷相關的疼痛和其他原因引起的疼痛。更詳細的神經病理性疼痛癥狀量表（NPSI）進一步對病人進行細分。這些問卷可以在幾分鐘之內完成，且已被證明能可靠地評估疼痛的性質和強度。

然而，量表並不能客觀地衡量疼痛，也不能藉此鎖定激發疼痛的因素。為了更深入理解疼痛，邁爾及其他研究者聯合德國神經性疼痛研究網路機構（DFNS）設計出一系列標準化分析工具，命名為定量感覺測試（QST）。QST包括用於確定疼痛是否由冷熱刺激誘發的冷熱探針和細細長長的、用於確定皮膚的觸碰敏感性的須狀纖維引起的。

加拿大金斯頓皇后大學的麻醉師伊恩•吉爾（Ian Gilron）指出，如果你痛感超敏，那麼小纖維扎手，都會覺得疼痛。QST可以幫助研究人員測量不同類型的感覺神經的響應，包括檢測疼痛刺激的小神經和傳輸有關運動和振動信息的大神經。儘管QST能夠讓臨床醫師測量和監控疼痛癥狀，但這是一個耗費大量勞動力的過程，並需要大量的培訓。此外，不同患者甚至同一患者自己的疼痛反應的多樣性意味著QST量表更適用於疼痛人群分型，而不適用於個人診斷。

疼痛區域的皮膚活檢能夠從組織水平提供相關機制信息。克魯庫指出，你可以通過直接數表皮中神經末梢的數目來確認小神經的缺失。他還提倡使用單個神經功能測試。他表示，這些技術能夠提供客觀的測量信息而不受個體認知偏差的干擾。雖然這種神經生理學試驗可以揭示神經損傷的性質，但成本高，需要專門的設備及專業知識——而且一些尖端工具尚未在臨床上得到驗證。

搜尋亞分型

研究者仍在糾結如何重寫神經性疼痛的診斷標準，但初步研究已證實這一理念——更深入的疼痛癥狀評估可能會提高治療效果。例如，辛祖巴的臨床試驗中，儘管該團隊招募的患者具有不同的神經性創傷，但是該團隊採用QST量表預測不同患者對藥物產生響應時所具有的共同特點。研究人員發現，「易感傷害感受器」型患者（對溫度和物理刺激過度敏感）對抗驚厥藥物奧卡西平產生響應的概率比「非易感傷害感受器」型患者高兩倍以上。這種差異從機制上也說得過去，辛祖巴等人指出，奧卡西平阻斷了負責發送神經信號的鈉通道蛋白，易感傷害感受器型患者的這一蛋白很可能過於活躍。

這項研究是為數不多的根據患者疼痛特點進行分型的研究之一，但其他研究也使用了類似的技術。通過使用一個A型肉毒毒素（一種抑制疼痛神經激活的藥物）試驗患者的QST量表數據和皮膚活檢數據，阿爾塔等人發現，痛覺超敏患者和表皮疼痛感覺神經較多的患者更可能對A型肉毒毒素產生良好療效。阿爾塔的同事迪迪埃•博哈斯（Didier Bouhassira）的小組正準備發表一份研究報告。他們回顧分析了一項失敗的、包括1 200名患者的臨床試驗的數據，這些患者參與試驗一種經過大量研究的神經性疼痛藥物的療效。這些發現有望提供患者與藥物的「匹配性」，也憑藉這些發現，研究者們能根據癥狀特點設計更加高明的臨床試驗，也能幫助醫生為不同患者開處有效性更高的治療方案。

整合多種診斷方法的數據有助於病人分型。馬薩諸塞州波士頓貝斯以色列女執事醫療中心的神經學家羅伊•費曼（Roy Freeman）等人，分析了過去臨床試驗中的QST和NPSI數據，他們發現了四種似乎可以將病人進行分型的疼痛癥狀模式。這些特徵可以作為特定種類的神經病性損傷的線索，例如，通過把冷、熱激發的疼痛與刺痛的感覺聯繫起來，以此提供疼痛模式的線索。

研究人員希望，這種相關性能揭示疼痛的病理學根源。DFNS和自主創新藥物研發平台（IMI）運營的歐洲病人登記平台能夠提供更有力的手段來尋找這些疼痛癥狀模式。該平台歐洲項目的數據分析負責人邁爾指出，他們的試驗包含了約4 000個病人，收集的信息包括體感信息、臨床數據、QST數據、顯微數據和皮膚活檢數據，在一些情況下，甚至包括基因數據。

克魯庫表示，儘管如此，越來越多的試驗開始使用快速調查問卷，因為這樣既不增加成本，又能提高成功率。即使一個試驗看似不成功，但是這些數據都可用於尋找對該藥物可能產生響應的亞群體。邁爾則表示，辛祖巴等人的試驗結果表明，失敗的試驗背後似乎隱藏著成功：少數對某個藥物有效的患者會被無數因疼痛癥狀與治療不匹配的同期受試者的結果所掩蓋。

目前，現有的診斷工具只能為一線神經性疼痛的診治提供神經疼痛的基本方向。鑒於有效療法的匱乏，即使是很小的進步都會帶來巨大的改變——尤其是新一代止痛藥問世的時候。萊思指出，如果有辦法能找到對藥物產生響應的亞群體，並在臨床試驗中集中關注這一點，那麼神經性疼痛的治療效果將會有極大改善。

馬晉平/編譯/世界科學