第一時相胰島素分泌與Ⅱ型糖尿病

㈠何為第一時相胰島素分泌？

過去人們普遍認為胰島素抵抗是Ⅱ型糖尿病的發病原因。現在越來越多的資料顯示，胰島B細胞功能缺陷在糖尿病發生髮展過程中起了極其重要的作用，其中第一時相胰島素分泌缺陷為其主要特徵。第一時相胰島素分泌減低，是導致餐后高血糖症和晚期高胰島素血症的重要環節。而餐后高血糖具有毒性作用，可加重胰島素抵抗和B細胞功能缺陷，使第一時相胰島素分泌消失。

㈡第一時相胰島素分泌的生理作用

在正常的生理情況下，人體的胰島素分泌分為兩種狀態：一種是基礎狀態胰島素分泌；另外一種是餐后胰島素分泌，也就是葡萄糖負荷后胰島素分泌。正常人的B細胞受到葡萄糖負荷刺激以後呈雙相式胰島素分泌。

靜脈葡萄糖注射發現，第一時相胰島素分泌表現在B細胞受到葡萄糖刺激后1分鐘開始，3～5分鐘時達到峰值，大約持續10分鐘。其特點是胰島素水平快速上升后急速下降，呈現一個尖銳的波形。此時分泌的胰島素由貯藏在B細胞內的分泌顆粒迅速釋放。

第二時相胰島素分泌是在葡萄糖刺激后10～20分鐘開始，持續約1小時，使升高的血糖恢復正常，此時分泌的胰島素是新合成的胰島素。

正常人進餐后呈現類似第一時相胰島素分泌的早期胰島素分泌，表現為進餐后30分鐘呈現的胰島素分泌高峰。

第一時相胰島素分泌雖然短暫，但有重要的生理意義。它能抑制肝臟葡萄糖產生，減少肝糖輸出，同時抑制胰高血糖素釋放，減少脂肪分解和遊離脂肪酸釋放，從而抑制進餐后血糖過度升高及後期血漿胰島素的持續升高，這樣就避免了下次餐前的低血糖。

Bruttomesso等人對Ⅱ型糖尿病患者以三種不同方式給予等量胰島素觀察其治療反應：一種為進餐后30分鐘給予胰島素，以模擬第一時相胰島素分泌；第二種為進餐后30分鐘～1小時內給予胰島素；第三種為進餐后恆量注射胰島素。結果發現只有進餐時給予的模擬第一時相的胰島素改善了患者的葡萄糖耐量，減少了後續內源胰島素分泌，胰高血糖素和遊離脂肪酸的升高也被顯著抑制。Polosky等人用超短效胰島素lispro替代常規胰島素也發現相同的結果。

大量研究結果證實，若第一時相胰島素分泌不足，則對肝臟葡萄糖產生的抑制作用減弱，肝臟葡萄糖釋放增加，除對糖原分解抑制作用降低外，對脂肪分解的抑制作用也降低，表現為甘油三酯和遊離脂肪酸水平升高，同時肌肉葡萄糖攝取減少，從而導致葡萄糖負荷后血糖持續升高，同時胰島B細胞過度受刺激后的第二時相胰島素分泌過度及高峰后移，最終導致B細胞功能的衰竭。

㈢Ⅱ型糖尿病發展過程中的胰島素分泌變化

研究表明，第一時相胰島素分泌減少在血糖顯著升高之前已出現。第一時相胰島素分泌的減少是B細胞功能異常的早期標誌。Lurdgren等人發現，具有Ⅱ型糖尿病家族史出血糖正常個體，口服葡萄糖后其早期胰島素分泌較低。Ryan等人發現妊娠期糖尿病患者雖然產後糖耐量恢復正常，但仍是糖尿病的高危人群，其第一時相胰島素分泌減少。Byrne等人發現糖耐量損害（IGT）患者第一時相胰島素分泌已經減少。另外，Bergstrom等發現IGT患者在口服葡萄糖或混合餐后胰島素分泌延遲，空腹血糖正常，餐后血糖升高。說明IGT患者B細胞還有一定代償能力。而Ⅱ糖尿病患者第一時相胰島素分泌消失，第二時相胰島素代償性分泌逐步減少，B細胞功能日趨衰退。

㈣什麼原因造成第一時相胰島素分泌缺陷？

①胰島B細胞重量減少。糖尿病患者B細胞明顯減少甚至消失與肥胖的關係密切。Quddusi等人研究了124例體瘦的IGT患者、肥胖IGT患者和Ⅱ型糖尿病患者的B細胞。結果發現，肥胖IGT組相對B細胞重量減少40%，肥胖Ⅱ型糖尿病組B細胞重量減少63%。而糖尿病組和非糖尿病組B細胞增殖率和新胰島形成率是相等的。可見，B細胞重量減少的機制可能是B細胞死亡的加速。

②殘餘B細胞功能紊亂。有研究發現，雖然糖尿病患者B細胞對葡萄糖刺激胰島素分泌作用減少，但其胰島素分泌可以被葡萄糖以外的營養物質所刺激，如氨基酸、遊離脂肪酸等。有學者給予糖尿病患者胰高血糖素樣肽—1（GLP—1）或其類似物exenatide治療，發現可明顯改善患者第一時相胰島素分泌，這為Ⅱ型糖尿病的治療開闢了新的途徑。