免疫治療的毒性管理（二）
導讀:
歐洲臨床腫瘤學會指導委員會（ESMO Guidelines Committee）制訂了「免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療和隨訪」臨床實踐指南，CSCO翻譯小組王晰程等人翻譯了該指南。本篇我將精要內容編輯整理成文展示給大家，為免疫治療的廣大病友提供些參考，以下是詳細內容。
二、免疫相關皮膚毒性
01發生率
皮膚不良事件是在免疫檢查點CTLA-4和PD-1的單抗抑製劑中最常見的不良事件，發生率分別為：ipilimumab的43%~45%，nivolumab和pembrolizumab為34%，並且經常在治療的早期出現。但是嚴重的皮膚不良事件較為罕見，且通常不需要停止治療或藥物減量。
在接受抗PD-1單抗治療的黑色素瘤患者中，一種免疫相關的皮膚不良事件—白癜風似乎與較好的臨床療效有關。最常見的皮膚不良事件是皮疹、瘙癢和白癜風，但後者最常見於黑色素瘤患者。
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皮疹在接受ipilimumab、抗PD-1單抗和聯用ipilimumab及nivolumab中的發生率分別為24%、15%和40%。但是，3~4級的皮疹很少見，單用ipilimumab或抗PD-1治療的發生率為＜3%，而聯合用藥發生率為＜5%。
瘙癢在ipilimumab、抗PD-1單抗和聯用ipilimumab及nivolumab中的發生率分別為25%~35%、13%~20%和33%，3~4級發生率為＜2.5%。
白癜風在抗PD-1單抗和藥物聯用時的發生率約為8%，在ipilimumab單葯中極少有報道。在一項小型前瞻性研究中，pembrolizumab治療後有25%的患者出現了白癜風。由於皮膚科醫師很少對患者進行常規、系統的皮膚檢查，因而臨床試驗中白癜風的發生率可能被低估了。該研究中，白癜風的發生率和藥物療效明顯相關。白癜風主要發生在使用免疫藥物的黑色素瘤患者中，而少見於NSCLC和腎癌。
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已報道的免疫藥物導致的其他更少見的皮膚不良事件包括：斑禿、口腔炎、皮膚乾燥症和光敏感。也有報道稱出現了銀屑病的加重以及既往無皮膚病史的患者中發生了銀屑病樣或苔蘚樣皮膚反應。
根據其組織病理學表現，皮膚反應可分為以下4大類：
炎症性皮膚病，包括反應不同類型的急性、亞急性或慢性炎症的一系列炎症改變，涉及不同的表皮改變，包括銀屑病樣或青苔樣反應；苔蘚樣的慢性界麵皮炎較常見；
免疫性大皰性皮膚病，類似於皰疹樣皮炎或大皰性類天皰瘡；
角質形成細胞改變—Grover』s病（暫時性和持久性棘層松解性皮病）/棘層松解性角化不良；
由黑素細胞改變引起的免疫反應（痣的消退、結節性痒疹、腫瘤性的黑變病及白癜風）。
02診斷和病理
當使用免疫藥物的患者出現了皮膚不良事件，首先需要除外皮膚疾病的其他原因，比如感染，其他藥物的反應或者其他疾病的皮膚表現。之後，應通過以下方式評估皮膚不良事件的嚴重程度：對皮膚（包括黏膜）進行全面而仔細的檢查，評估一般狀況（發熱、淋巴結腫大等），必要時進行血細胞計數、肝腎功能檢查。
這能夠幫助除外皮膚病急症的可能，如伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的葯疹、急性發熱性中性粒細胞增多性皮膚病、Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解症。
出現上述致命情況時，應該永久停用免疫藥物，並立即收住院，由皮膚科醫師或專業的皮膚團隊立即開始對症治療。通常使用不良事件通用術語標準來準確評估皮膚不良事件。
對於斑丘疹這一最常見的免疫藥物不良事件，第4 版CTCAE將其分為以下4級：
1級：斑丘疹覆蓋小於10%的體表面積，伴/不伴有癥狀（瘙癢、發熱、緊縮感）；
2級：斑丘疹覆蓋 10%~30%BSA，伴/不伴有癥狀（瘙癢、發熱、緊縮感），影響使用工具性日常生活活動；
3級：斑丘疹覆蓋大於30%BSA，伴/不伴有相關癥狀，個人自理能力受限；
4級：伴重疊感染的丘疹膿皰性皮疹；Stevens-Johnson綜合征，覆蓋＞30%BSA且需要收入重症監護病房治療的大皰性皮膚病。
使用工具性或自理性ADL與病情程度的關係似乎可恰當評估不良事件的嚴重程度及其對患者生活的影響。但是，當皮疹累及＞30%BSA時，皮疹將會被自動劃分為3級是否一定合適尚需討論。
事實上，皮疹雖然是瀰漫性，但程度較輕且沒有其他癥狀時，似乎劃分為2級更為合適。實際上，如果皮疹分佈範圍廣，但是程度輕微且無任何其他癥狀，定義為2級皮膚不良事件比3級更為合適。第5版的CTCAE分類方法為皮膚不良事件的分級提供了更為合適的依據。
03皮疹的處理措施
對於皮疹和/或瘙癢等1級皮膚不良事件，免疫藥物可以繼續使用（見圖3）。對症局部使用潤膚劑，口服抗組胺葯和/或局部使用弱效皮質類固醇激素。
表現為2級皮膚不良事件的患者可以繼續使用免疫藥物，但是需要每周檢查皮膚不良事件是否有好轉。如果不見好轉，停用免疫藥物，直至皮膚不良事件降至1級。對症治療包括局部使用潤膚劑，口服抗組胺葯，局部使用中強效皮質類固醇激素；
3級皮膚不良事件立即停止使用免疫藥物，直至皮膚不良事件降至1級。治療方法包括局部使用潤膚劑，口服抗組胺葯以及強效皮質類固醇激素。根據癥狀的嚴重程度，還可以考慮全身性的應用皮質類固醇激素0.5~1mg/kg；
4級皮膚毒性反應較為罕見，需停止使用免疫藥物，並儘快入院與皮膚科醫生協助治療。治療方法包括靜脈注射（甲基）潑尼松龍1~2 mg/kg，而後隨毒性反應減輕逐漸減量。
圖3 皮疹/毒性處理