PD-L1抗體免疫治療分析

PD-L1抗體免疫治療分析，工程改造成靶向PD-L1的小蛋白比抗PD-L1抗體免疫治療更有效。發現可以結合腫瘤上的PD-L1的工程化的高親和力PD-1小蛋白是比常規抗PD-L1抗體更有效的抗癌免疫治療劑，並且與常規的抗PD-L1抗體相比，該小蛋白與其他免疫療法更有效地協同抗-PD-L1抗體，根據在CRI-CIMT-EATI-AACR國際癌症免疫治療會議上呈現的臨床前數據，於9月16 - 19日舉行。

「我們現在有許多抗體藥物[如pembrolizumab和ipilimumab]靶向免疫檢查點，如PD-1，PD-L1，CTLA4和其他免疫調節途徑。然而，這些類型的藥物有一些被忽視的缺點，可以限制他們的有效性，」悉尼Gordon，在Irving Weissman，MD的實驗室的研究生，在加州斯坦福大學醫學院的路德維希中心。

PD-L1抗體免疫治療分析

「首先，如果靶向PD-L1的藥物可能進入腫瘤，這將是理想的。但是，抗體，由於它們的大小，不能有效地到達那裡，這阻止了它們發揮其全部潛能，」戈登說。 「第二，抗PD-1和PD-L1的抗體可導致反生產性附帶損傷，消耗一些他們應該激活的非常抗腫瘤免疫細胞。」

PD-L1抗體免疫治療分析：戈登Aaron Ring，來自Weissman實驗室的MD / PhD學生，不久將是耶魯大學醫學院免疫生物學系的助理教授;和同事們假設，靶向PD-L1並能夠阻斷PD-1 / PD-L1信號的小的工程化蛋白質可以潛在地克服這些挫折並且作為優良的免疫治療起作用。

研究人員通過使用稱為定向進化的過程設計了PD-L1的小蛋白拮抗劑。 「最後，我們最好的PD-1變體結合PD-L1比天然PD-1蛋白強約50,000倍，」Ring說。他們開發的小蛋白，高親和力PD-1變體是抗體大小的十分之一。

PD-L1抗體免疫治療分析：首先，研究人員測試了高親和力PD-1蛋白是否能比抗PD-L1抗體更有效地穿透固體組織。為此，他們用兩種不同顏色的熒光染料標記高親和力PD-1蛋白和抗PD-L1抗體，並同時用兩種熒光蛋白注射荷瘤小鼠。當他們手術切除腫瘤並在顯微鏡下觀察它們時，他們發現抗體大多發現在血管附近(腫瘤外)，而高親和力PD-1蛋白能夠更深地分佈在腫瘤中。

PD-L1抗體免疫治療分析

接下來，研究人員測試了高親和力PD-1蛋白對免疫細胞的影響。為此，他們從用PD-1蛋白處理的小鼠和用PD-L1抗體處理的小鼠中取血樣和淋巴結，並估計T細胞的數目。他們發現高親和力PD-1蛋白不影響血液或淋巴結中的T細胞數目，但抗PD-L1抗體引起T細胞的顯著耗盡。此外，他們發現，當它們將抗體與其他免疫治療組合時，這種消耗變得更糟。 「當考慮如何優化患者的免疫治療組合時，這可能有重要的影響，」戈登說。

PD-L1抗體免疫治療分析，最後，他們測試了高親和力PD-1蛋白的抗腫瘤活性，發現當小鼠具有約一粒水稻(50mm 3)大小的腫瘤時，PD-1蛋白和抗PD-L1抗體都是有效的在縮小腫瘤。然而，當小鼠具有約豌豆(150mm 3)大小的腫瘤時，抗PD-L1抗體完全無效，即使它們與抗CTLA4抗體組合。高親和力PD-1蛋白能夠減緩大腫瘤的生長，並且當與抗CTLA4抗體組合時更有效。

「鑒於抗PD-1和抗PD-L1抗體對癌症患者的療效如何，它似乎是一個合理的假設，我們在這一點上已經充分靶向通路。然而，我們的結果表明顯著更多的抗腫瘤活性與常規抗體相比，使用小蛋白治療是可能的「，Ring說。 「更廣泛的意義是小蛋白治療可以在PD-1和PD-L1外的額外免疫治療途徑中表現出相同的優勢。

PD-L1抗體免疫治療分析：由於它們的小尺寸，高親和力PD-1蛋白可以更快地從身體排出，這意味著它們必須比抗體更頻繁地施用。此外，它們可以是「免疫原性的」，意味著患者可以產生對藥物本身的免疫應答。 「這兩個問題都需要解決的高親和力PD-1或類似的小蛋白治療開發臨床使用，」戈登說。

摘自：http://ioc.waikong.hk/xinwenzixun/1844.html

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