阿斯利康新型sPLA2抑製劑：冠脈疾病藥物AZD2716的開

分泌型磷脂酶A2(sPLA2)屬於鈣依賴型磷脂酶家族，主要由血管壁平滑肌細胞及巨噬細胞產生，其可以選擇性水解甘油磷脂sn-2位的醯基酯。目前，已經發現的11種sPLA2，其中多種被發現於動脈粥樣硬化患者組織；而在此之中，又發現IIa、V及X等亞型與心血管疾病進展有關。由於sPLA2對脂蛋白磷脂的水解作用，sPLA2會造成患者體內脂質堆積，誘導脂蛋白重構、巨噬細胞活化以及泡沫細胞的形成。多項研究證明，sPLA2在調節脂蛋白功能、炎症機制及動脈粥樣化的過程中扮演著重要角色，由此，藥物開發人員認為，sPLA2抑製劑可以有效治療動脈粥樣化。

Anthera生物醫藥公司曾開發了varespladib及varespladib甲酯兩種sPLA2抑製劑(結構式見圖一)，遺憾的是，該藥物沒有通過臨床三期，而且更有意思的是，這兩個藥物分子不但不能減少心血管發病率，反而會使心血管疾病進展。介於此，阿斯利康開發了一類新型sPLA2抑製劑。

根據已有的葯化研究及結構信息，阿斯利康的研究人員採用了基於結構的藥物開發方式來增加開發的成功幾率。根據已有研究，sPLA2抑製劑需要含有一級醯胺基，因為該基團可以提供與sPLA2結合的三個氫鍵，以及一個與鈣離子絡合的配位鍵。基於此，阿斯利康的藥物開發人員設計了如圖二所示的新型母核，並以此進行修飾。

阿斯利康對該母核的修飾主要思想是增加新的鈣離子配位鍵，這樣修飾的原因在於：1) 形成具有二齒的鈣離子螯合物以及增加與酶的范德華力作用來達到更高的親和力和更高的療效；2) 增加與鈣離子絡合后化合物的親脂性，比如通過在sPLA2抑製劑上引入羧基來實現。由此，阿斯利康藥物研發人員併合成了2-6六個衍生物(圖三)，化合物2、3、5、6的合成路線如下。

如圖三所示，研究人員採用對溴苯乙腈為起始原料，通過耦合、硼酸化、Suzuki偶聯、水解等步驟合成得到了化合物2、3、5、6(化合物4的合成見圖六)，並對這些化合物進行了sPLA2抑制活性測試(圖四)。

從圖四我們可以看出，側鏈為苯丙氨酸的化合物4明顯優於其他化合物，具有顯著的sPLA2抑制活性。因此，研究人員單獨對化合物4的各項性能指標進行了研究，結果如圖五所示。

綜合圖五的數據可以得出化合物4較varespladib具有的優勢有：溶解度高、滲透能力強、代謝穩定，而且，動物實驗證明，化合物4具有較高的生物利用度和較低的系統清除率。但不足的是，化合物4會抑制HEK293細胞內pivastatin的吸收(OATP1B1 IC50=2.2)。由此，研究人員根據構效關係，設計了化合物7-9。

如圖六所示，化合物4、7和8-9是通過兩條合成路線得到。並對得到的幾個化合物進行了系統的活性評估(圖七)。

從圖七我們可以看出，化合物(R)-7較其他化合物具有明顯的活性優勢，最重要的是，其對OATP1B1沒有顯示出抑制作用。對化合物(R)-7葯代動力學研究還發現，化合物(R)-7具有優秀的生物利用度和較低的系統清除率(圖八)。

除此之外，研究人員還通過獼猴口服給葯實驗證明了化合物(R)-7是一種藥物劑量依賴型藥物。

總的來說，阿斯利康新的研究成功開發了一種具有優秀葯代葯動數據的強效、安全性高的sPLA2抑製劑(R)-7(即AZD2716)。阿斯利康的研究人員指出，公司已將該藥物分子作為冠狀動脈疾病的臨床候選藥物，正在積極進行進一步開發。

作者信息

秦牧

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簡介：本人長期從事藥物化學研究，擅長小分子改構及後期藥物開發。

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