葯的故事：磺胺

作者：蘭凱

1936年12月28號的美國「時代周刊」報道了第一夫人埃莉諾·羅斯福缺席了當年的白宮感恩節晚宴。她去了波士頓，她的兒子小富蘭克林·羅斯福正在受鼻竇炎的困擾。

當時22歲的小羅斯福不僅有鼻竇炎，還患了膿毒性的咽喉炎，而且可能有溶血鏈球菌的感染。在當時，如果這種病菌進入血液的話就會摧毀他的血細胞。

當小羅斯福的嗓子開始腫脹刺疼，然後開始發高燒。波士頓的著名眼鼻喉科醫生小托比（George Loring Tobey Jr.）給他注射了當時還不太為人所知的新葯百浪多息（Prontosil），並開了百浪多息的口服藥。當然文章是以小羅斯福的迅速康復結束的。

這則消息通過「時代周刊」以及許多其他雜誌和報紙的轉載，成了新葯百浪多息的絕好的廣告。使它和其它的一些磺胺葯迅速廣為所知，很快成為當時的主要抗菌葯。

百浪多息是德國藥學家多馬克（Gerhard Johannes Paul Domagk，1895-1964）開發的，當時他在拜耳公司工作。1927年，多馬克被任命為拜耳的病理和細菌學研究所主任，主持測試合成出來的各種染料藥物在試管里對鏈球菌的活性。如果藥物顯示能夠殺死病菌，就會被用來在白鼠上進行試驗。

1932年，同事們給多馬克提供了一種新的紅色染料藥物，磺胺柯衣定，又叫百浪多息。在試管里它似乎沒有殺菌能力，但多馬克又把它用在了26隻注射了鏈球菌的白鼠身上。16隻作為對照，12隻被注射了大劑量的百浪多息。對照組的白鼠幾天之內都死了，而所有的被新葯治療的白鼠都活了下來。這之後不久，多馬克的女兒得了嚴重的鏈球菌敗血病，焦急無奈之下，他決定給女兒使用「百浪多息」，結果他女兒很快就痊癒了。

多馬克(1895—1964)

多馬克直到1935年才發表他的這一發現，沒有人知道為什麼。有人猜測拜耳公司想把這一結果保密直到他們把這個新葯的專利準備好。然而事實並不是這樣的。

發現新的抗菌葯的消息慢慢傳了出去。法國巴斯德研究所的研究人員得到信息后曾經找拜耳公司索要一些新葯的樣品，然而被拒絕了。這個小組居然自己合成出了百浪多息。他們發現這個葯經代謝降解成兩個部分：一個是三氨基苯，就是產生紅色的染料基團；一個是對氨基苯磺醯胺，後來被稱為磺胺，是藥物的活性成分。於是磺胺藥物的秘密就這樣被揭開了。

磺胺

百浪多息（左）和磺胺（右）的分子結構

麻煩在申請專利的過程中產生了，因為磺胺分子早於1908年就被澳大利亞化學家保羅·蓋爾莫(Paul Gelmo)合成並在他的博士論文里報道過了。當時它被用來做為一種染料的中間分子，有關它的專利在多馬克開始他的研究前就已經過期了。所以由於沒有專利的限制，這一消息泄露出來后很多的製藥公司爭相開始研發磺胺類藥物。據估計從三十年代末到四十年代初有五千多種磺胺分子被合成出來進行研究，但是只要約二十種被發現有藥用價值。這些葯中有磺胺吡啶，磺胺嘧啶，磺胺噻唑，它們被發現對肺炎，葡萄菌感染，鏈球菌感染以及痢疾等疾病有很好的療效。

磺胺藥物的發現給了病人和醫學界一種治療很多感染性的疾病的全新的強有力的武器。1939年，多馬克被授予諾貝爾生理與醫學獎。但是當時的納粹德國禁止他去瑞典領獎。多馬克直到第二次世界大戰結束后的1947年才得到了諾貝爾獎章。因為錯過時間太久，他沒有得到獎金。

具有諷刺意味的是，這些磺胺葯最初在給人類帶來福音的同時也帶來了悲劇。1937年，美國田納西州的一家小醫藥公司S.E. 麥森吉爾公司認為液體磺胺可能更有市場，於是配製了一種磺胺酏劑（Elixir of Sulfanilamide）。不幸的是他們使用了乙二醇作為溶劑。而乙二醇是一種有毒的化學試劑。他們沒有進行任何試驗就把這種藥劑投入的市場。結果導致了108人死亡的悲劇，其中大多數是兒童。麥森吉爾公司很容易的就擺脫了法律責任。由於沒有相應的法律，美國食品藥品監督管理局只能以濫用標籤為由對該產品進行查處——即所謂的「酏劑」（Elixir）應該被定義為可溶於酒精的藥物，而非乙二醇。結果麥森吉爾公司只支付了一萬六千美元的罰款了事。

也正是由於麥森吉爾公司的這次事故，美國才加快了對藥品和食品安全的立法。1938年6月25日，富蘭克林·羅斯福總統簽署通過了《聯邦食品、藥品和化妝品法案》。該法案通過明確要求所有新葯上市前必須通過安全性審查以及禁止被食品藥品監督管理局證明處於欺詐目的、在藥品標籤上作出虛假醫療聲明的行為，顯著增加了聯邦監管的許可權。

這一次酏劑的悲劇並沒有影響磺胺藥物的藥效被大眾所接受。作為青霉素出現之前的唯一抗菌葯，磺胺類藥物繼續得到巨大的發展。1937年，光美國磺胺類葯的產量是35萬磅，而到了1940年就翻了一翻。到了1942年，這個產量就超過了一千萬磅。這個產量的巨大增長的原因是因為二戰的開始。磺胺葯成了最重要的戰場急救藥物之一。在每一個美軍士兵的急救包里都一包磺胺藥粉。士兵們被告知在任何傷口上立即撒上磺胺粉以防止感染。

二戰的結束以後，隨著以青霉素為代表的新的抗生素藥物的出現，磺胺葯的發展減慢了下來，但是它們的故事並沒有結束。今天，新一代的磺胺葯如新諾明仍然是消炎殺菌的常用「武器」之一。