乳腺癌基因檢測與遺傳諮詢系列問答02-基因檢測的作用？

作者：藍色的天空 來源：BRCAandGenetics

2. 基因檢測對乳腺癌患者有什麼用？

取材不同的基因檢測有著截然不同的目的和用途，在這裡我們首先關注患者的潛在獲益。基因檢測畢竟價格不菲，為之付費的患者應該都想知道它做了有什麼用。之前我們范范的描述過基因檢測有助於人們了解腫瘤的發生、發展和變化規律，在這裡，我們進一步深入的看看不同類別的基因檢測主要能給患者帶來什麼？

A.單純用外周血有核細胞（有時候也獲通過唾液採集或口腔拭子）提取DNA來做的基因檢測一般都是為了明確受檢人個體所攜帶的遺傳性致病變異，或者疾病風險。這裡提到的「遺傳」是指由上一代傳給下一代。乳腺癌患者群體中，有大約70%的病例屬於散發，即在家族背景下患者單獨發病，尚沒有信息提示其發生具有可遺傳性；剩下那30%或多或少可能與某種遺傳易感因素相關，其中大約20%呈現出家族聚集性，即在家族背景下有多例患者，只是沒有檢測出明確的遺傳性致病變異，或未表現出經典的遺傳特徵；另外，約有5-10%屬於遺傳性乳腺癌，具有單基因病顯性遺傳的發病規律，但其發病也同時受環境和個體因素影響，並不像經典的單基因病那樣不可避免；其中，最廣為人知的乳腺癌易感基因就是BRCA1/2基因，它們不但與遺傳性乳腺癌密切相關，同時也是遺傳性卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的遺傳易感基因；而最難於治療的三陰性乳腺癌患者群體則約有20%攜帶了BRCA遺傳性突變。

基於部分乳腺癌的可遺傳性特徵，患者在完成外周血細胞（或唾液採集；或口腔拭子）提取DNA的基因檢測后，應該得到乳腺癌的遺傳風險提示、風險應對策略，以及對當前診療措施的潛在影響。

a． 風險提示與應對策略

這類基因檢測結果中一般會提示三種風險水平：

①高風險

即遺傳性相對明確，根據具體基因和個人史、家族史特點有可能得到相對個性化的明確風險幾率和減低風險建議。例如，美國知名影星安吉麗娜朱莉，在檢出BRCA1基因突變后結合其家族史背景被告知，儘管她之前身體的健康狀況良好，其70歲前患乳腺癌的幾率是87%，卵巢癌患病幾率是50%。眾所周知，朱莉在獲得風險提示后的2013年選擇了雙乳切除術，從而使得其術後患乳腺癌的可能性從87%降到了5%；兩年後她又選擇了雙側輸卵管及卵巢切除術來降低卵巢癌的發病幾率。這裡需要強調的是，器官切除術並不是高風險提示下的唯一可選應對策略，它只是一種可選建議。針對高風險人群的應對策略還有很多其它的方案，包括定期自查、醫學檢查（含影像學檢查和腫瘤標誌物檢測）、加入研究性篩查計劃、改善生活方式和情緒應激等等。

這類高風險人群最多占乳腺癌患者群體的5-10%，而相對明確的BRCA1/2變異只佔到高風險人群的10-20%。通俗的講，就是每100位乳腺癌患者中，可能會出現1-2位在基因檢測后獲得這種相對明確的風險提示；同時，依賴於基因檢測的具體方式，並不排除漏診的可能。

②升高的風險（或中度風險）

即疾病的遺傳特徵明確或不明確，基因變異位點的致病性證據不夠充分，因此攜帶者的患病風險幾率低於高風險，往往是一個介於低風險（或正常風險）和高風險之間的較寬範圍，同樣可以獲得減低風險建議。需要強調的是，這一評估結果具有即時性，也是可變的。隨著後期患者個人史/家族史證據增加，基因檢測範圍擴大，數據質量的提高和分析方式的優化，可疑致病位點家系的共分離證據以及功能學實驗或文獻證據的進一步完善，受檢人的患病風險係數是完全有可能升級或降級（即變更為高風險或低風險）。

目前，針對這部分情況的具體定義和解釋，不同臨床機構或第三方檢測機構存在不同的認識，國際或國內尚沒有一致的標準。因此，需要患者通過遺傳諮詢來知情同意，並獲得相應的解釋和釋疑。得到這種提示的患者在基因檢測相對全面且可靠的前提下大約會佔乳腺癌患者群體的20-30%。

③低風險（或正常風險）

即當前基因檢測獲得了陰性結果，不支持受檢人有異常的發病風險，因此對乳腺癌的應對策略也與正常人群一致。它意味著受檢人的發病屬於正常範圍內的小概率事件，不需要特別的關注、自查或醫療應對策略。再不約束基因檢測策略的情況下，得到這種提示的患者大約佔乳腺癌患者群體的70-99%。

國外機構數據顯示，正常女性人群在50歲前的乳腺癌累計患病幾率為1.9%，70歲前的累計患病幾率為7.3%；初診乳腺癌患者的5年內複發幾率為2%；而攜帶BRCA1致病性變異的高風險人群在50歲前的乳腺癌累計患病幾率為51%，70歲前的累計患病幾率為87%；初診乳腺癌患者的5年內複發幾率為20%。

但是，這一結果同樣也不能絕對化。它只是在當前檢測和分析條件下得到了陰性的判斷，但並不排除乳腺癌風險評估出現假陰性結果的可能。隨著後期患者個人史/家族史證據增加，基因檢測範圍擴大，數據質量的提高和分析方式的優化，意義未明變異位點的家系共分離證據以及功能學實驗或文獻證據的進一步完善，受檢人完全有可能得到與之前結果完全不同的高風險提示信息，並以此指導後續的生活和醫療方式。

b． 診療建議

上述風險水平的提示主要可以使得基因檢測陽性的健康攜帶者人群防病於未然，而大多數受檢人群都是患者本人，那麼，報告中的基因變異結果除了提示患者的複發風險，對患者當前的診療有沒有幫助呢？

答案是肯定的。2017年ASCO（LBA4）和ESMO（243PD）最近發布的III期臨床試驗數據顯示，OlympiAD（olaparib奧拉帕尼，PARP抑製劑）可有效延緩HER2陰性、BRCA基因突變晚期乳腺癌患者的進展，且效果優於目前指南推薦的標準療法。PARP抑製劑之前已被FDA獲批適用於BRCA陽性遺傳性卵巢癌的靶向治療，新的研究證據將提供給FDA用於審批奧拉帕尼對HER2陰性、BRCA陽性遺傳性乳腺癌晚期患者的適用性。而且，也早有研究顯示，鉑類化療藥物對BRCA陽性乳腺癌患者更為敏感，這類患者約佔三陰性乳腺癌的20%。目前有不少鉑類藥物聯合奧拉帕尼治療晚期三陰性乳腺癌或BRCA陽性乳腺癌的臨床試驗正在進行中。

另外，近年來基於PD-1/PD-L1單克隆抗體的免疫治療在多個系統的抗腫瘤靶向治療中獲得了顯著療效，已獲得FDA批准用於肺癌、難治性經典霍奇金淋巴瘤、晚期尿路上皮癌、轉移性頭頸鱗狀細胞癌等瘤種。腫瘤突變負荷是該療法的重要敏感性因素，負荷越大的患者療效就越顯著，而BRCA突變會使得DNA損傷修復出現障礙，從而能夠潛在增加腫瘤的突變負荷，因而也有可能作為PD-1免疫治療的重要敏感性指標，目前已有多項針對晚期乳腺癌患者的III期臨床試驗正在展開。相信隨著各項臨床試驗的深入，遺傳性突變的檢出將有可能為乳腺癌患者的臨床治療開拓出一片新的天地。

B.針對腫瘤組織（新鮮或蠟塊固定后）的基因檢測一般都是為了明確受檢組織的分子遺傳學特徵，這些特徵有可能會反映患者當前病情的嚴重程度、對特定治療方案的敏感或耐受性，甚至是提示預后。

比如激素受體陽性的乳腺癌患者一般都被臨床推薦接受內分泌治療（包括激素替代、去勢或抑制芳香化酶），但如果患者的腫瘤組織存在雌激素受體基因ESR1的活化性突變，患者就有可能對內分泌治療原發或繼發耐受；再比如HER2陽性的患者臨床一般都首先推薦赫賽汀治療，如果此時患者的腫瘤組織檢出了ERBB2基因，或者其下游的PIK3CA基因，或者表皮生長因子受體通路的旁路信號分子相關基因的活化性突變，患者就有可能對赫賽汀不敏感。

在缺乏基因檢測結果提示時，晚期乳腺癌的臨床用藥基本上都是依據病理報告中分子分型結果進行抗HER2治療、內分泌治療或放化療，而針對原發或逐漸出現的耐葯只能通過升級同類葯或換藥來嘗試。上述三大治療手段的綜合應用相比於傳統的放化療已經極大地降低了乳腺癌患者的治療副反應，同時延長了患者的生存時間，而基於基因檢測對腫瘤分子遺傳學特徵的分析判斷則有可能使得後續的治療方案更為精準和有的放矢。目前，與乳腺癌臨床治療方案敏感性或耐受性相關的基因檢測逐漸開始被臨床接受，但其臨床應用經驗還相對有限，在未明確寫入指南的情況下，絕大多數乳腺癌患者並沒有獲得相關的推薦。

C.針對血漿ctDNA的基因檢測一般都是為了發現患者特有的分子遺傳學標識物，更好的監測原發灶之外的腫瘤並提供潛在治療方案和評估療效。目前，該策略可在不少臨床研究報告中看到，但尚沒有形成診療共識或寫入指南。針對個別臨床案例，也只有在醫生認可、臨床具備檢測和解讀條件、且患者知情同意的情況下才有可能被推薦。

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