焦亡是炎症性的程序性細胞死亡形式，產生在細胞質的微生物產物或不同刺激(包括結晶物質、毒素和細胞外ATP）引起的細胞紊亂中。

細胞焦亡與眼病

金鑫 綜述 張紅 審校

150006哈爾濱醫科大學附屬第一醫院眼科分院 哈爾濱醫科大學

通信作者：張紅

Email：[email protected]

DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2017.12.015

基金項目：國家自然科學基金項目（81671844）

【摘要】焦亡是一種近些年發現並且經過驗證的新的程序性死亡方式，其特點為快速的細胞膜破裂以及細胞內炎性因子的釋放。焦亡在細胞內細菌的清除中起著至關重要的作用，但也可能參與自發炎症和自身免疫性疾病的病理過程。細胞焦亡存在於許多眼病的發生、發展及消亡中。年齡相關性黃斑變性（AMD）、白內障、乾眼、蠶食性角膜潰瘍以及急性青光眼中關於細胞焦亡的研究已經初露頭角，隨著研究的深入，可能對這些眼病的認識達到更深層次的水平。本文就細胞焦亡的概念及其在AMD、白內障、乾眼、蠶食性角膜潰瘍和急性青光眼中的應用進展進行綜述。

【關鍵詞】細胞焦亡；年齡相關性黃斑變性；白內障；乾眼；蠶食性角膜潰瘍；急性青光眼

焦亡是炎症性的程序性細胞死亡形式，產生在細胞質的微生物產物或不同刺激(包括結晶物質、毒素和細胞外ATP）引起的細胞紊亂中[1]。發生焦亡時,細胞的磷脂醯絲氨酸暴露，染色質凝集，類似於細胞凋亡；質膜損傷,細胞質內容物暴露，類似於細胞壞死[2]。細胞焦亡在眼科領域的研究也日益受到重視，並可能成為今後研究的熱門課題。本文就細胞焦亡的概念及其在年齡相關性黃斑變性（age-related macular degenaration，AMD）、白內障、乾眼、蠶食性角膜潰瘍和急性青光眼中應用進展進行綜述。

1細胞焦亡的概念

許多病理過程可以導致焦亡的發生，如腦損傷、心肌梗死、癌症和氧化應激等[3-6]。細胞焦亡在形態學上具有壞死和凋亡的特徵，與凋亡不同的是，焦亡起初被認為與免疫細胞的抗菌反應相關，通過激活病原體相關分子模式促進細胞因子的釋放，它不依賴於半胱氨酸蛋白酶-3（cysteine-aspartic acid protease-3, caspase-3）的激活，而由caspase-1的激活引起[7]，具體區別見表1。在外界條件的刺激下，caspase-1前體可以與模式識別受體NLRP1、NLRP3等通過接頭蛋白ASC變為一個高分子複合物，即炎症小體，也稱依賴caspase-1的炎症小體。細胞在caspase-1激活同時會釋放出炎性因子白細胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）和IL-18，進而吸引更多的炎性細胞，加重炎症反應[8]。焦亡的另一個明顯的特徵是孔隙的形成，它允許細胞質的內容物，如乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）和炎性細胞因子釋放，熒游標記的膜聯蛋白V、7-氨基放線菌D或碘化丙啶進入細胞。確定焦亡存在的檢測手段很多，如檢測LDH（質膜孔隙形成的標誌）的釋放、電子顯微鏡下觀察形態學特徵和檢測caspase-1/ IL-1β的表達變化等[9-11],作用方式見圖1。NLRP3被激活的分子和細胞學機制還包括溶酶體的破壞、鉀離子的滲漏和活性氧（reactive oxygen species, ROS）的形成[12-14]。近期的研究表明，線粒體適配器、線粒體內的鈣流失和ROS的形成參與了炎症小體的激活[15-17]，而ROS抑制治療與ROS阻斷治療可以阻礙NLRP3受體激動劑導致的炎症小體的激活[18]，表明ROS生成是炎症小體激活的必要前提。

2細胞焦亡研究在眼科的應用

2.1AMD

AMD為黃斑區結構的衰老性改變，是發達國家老年人致盲的主要病因[19]。AMD是一種複雜的疾病，它涉及多個不同的細胞類型和許多信號通路，涉及氧化、炎症和血管生成，治療不及時則可能致盲[20]。Celkova等[21]對AMD的研究表明，焦亡在乾性和濕性AMD中均起到主要作用，視網膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）細胞和全身/局部的骨髓來源細胞都可以產生成熟的IL-18和IL-1β。Brandstetter等[22]的研究證實，脂褐素誘導的光氧化損傷導致溶酶體酶細胞溶質的外漏，同時激活NLRP3炎症小體，進而促進AMD的發生和發展。Doyle等[23]研究發現，在外周骨髓和單核細胞中，從捐贈者的AMD患眼中提取出的玻璃膜疣與玻璃膜疣的組成物質C1Q均可以激活NLRP3炎症小體和caspase-1，進而刺激成熟的IL-18和IL-1β的釋放。有趣的是，C1Q誘導的NLRP3的激活依賴於吞噬溶酶體的活性和組織蛋白酶B。AMD動物實驗的結果表明，NLRP3對激光誘導的AMD鼠模型具有保護作用，Nlrp3-/-鼠黃斑區的新生血管增多。Tarallo等[24]研究表明，在乾性AMD的地圖樣萎縮中，由於缺少miRNA的加工酶Dicer1，Alu RNA在RPE細胞中累積，從而激活NLRP3炎症小體。

2.2白內障

伴隨著全球人口的老齡化，年齡相關性白內障（age-related cataract, ARC）的發病率仍在不斷升高。氧化應激是ARC發生的重要因素之一。長期慢性的氧化損傷可導致細胞代謝紊亂，隨之產生大量的ROS，損傷晶狀體上皮細胞的結構和功能。過量的ROS可以對晶狀體的細胞膜造成損傷，進而導致細胞膜的通透性發生改變，細胞代謝出現異常[25]。ROS還會刺激胞內信號激活蛋白激酶C和促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路。這些通路的激活可以導致晶狀體許多功能的改變，過氧化物的產生增加會導致細胞的功能障礙[26]。本課題組的研究證明，隨著H2O2濃度的提高，晶狀體上皮細胞（human lens epithelial cells，HLECs）發生腫脹，細胞數量減少，HLECs的存活率逐漸降低；NLRP3/caspase-1/IL-1β的表達逐漸升高，並呈劑量依賴性；越來越多的HLECs發生DNA斷裂，TUNEL染色陽性率增加。lncRNA-KCNQ1OT1和miR-214共同參與對caspase-1的調控作用，lncRNA-KCNQ1OT1-miR-214-caspase-1信號通路參與了白內障的發生和發展過程[27]。

2.3 乾眼

炎症是乾眼的核心機制，一些炎性細胞和炎性介質的浸潤是乾眼發生和進展的關鍵。目前發現NLRP3炎症小體、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23、腫瘤壞死因子α、干擾素γ、基質金屬蛋白酶9、巨噬細胞炎症蛋白-2、黏蛋白基因、趨化因子受體5、趨化因子受體6和細胞表面趨化因子受體3在乾眼的發生中發揮重要作用[28-30]，這些炎性因子可破壞角膜和結膜細胞，並可通過MAPK、核轉錄因子κB（nuclear factor-κB , NF-κB）等信號傳導通路相互作用，形成炎症級聯反應[31]。Niu等[28]調查發現在乾眼患者淚液中，NLRP3、caspase-1、IL-18和IL-1β的mRNA和蛋白水平均顯著升高，並與乾眼的嚴重程度相關，嚴重程度越高，caspase-1、IL-18和IL-1β的表達水平越高。Zheng等[32]發現乾眼發病過程中ROS的產生激活了結膜中NLRP3和IL-1β的表達，ROS-NLRP3-IL-1β信號通路在環境因素誘導的乾眼中起重要作用。

2.4 蠶食性角膜潰瘍

蠶食性角膜潰瘍是一種發病率極低的慢性進行性潰瘍性角膜炎，其發生往往不伴有可診斷的全身性疾病及鞏膜炎[33]。蠶食性角膜潰瘍的病理生理機制目前還不明確，有文獻報道其與自身免疫機制相關[34]。Ye等[35]報道蠶食性角膜潰瘍的病灶處可見浸潤的細胞、免疫球蛋白以及人類白細胞抗原Ⅱ類分子的表達增加。Gottsch等[36]研究顯示，細胞調控和體液免疫共同參與了蠶食性角膜潰瘍的病理生理學機制。Li等[37]對一種邊緣性角膜潰瘍患者進行研究，結果顯示NLRP3-caspase-1-IL-1β通路中的3個因子在蠶食性角膜潰瘍患者的結膜組織中表達均升高，焦亡參與了蠶食性角膜潰瘍的發生和發展。

2.5急性青光眼

急性青光眼是小梁網堵塞導致的房水排出受阻引起的眼壓迅速升高，持續的眼壓升高可引起視網膜缺血—再灌注損傷和視網膜神經節細胞（retinal ganglion cells, RGCs）的死亡。Jessop等[38]研究表明，核酸的結合域NLRP3炎症小體在視網膜缺血—再灌注損傷中被激活，同時促進高遷移率族蛋白1 （high mobility group box 1, HMGB1）的釋放。在此基礎上，為了證明急性青光眼中HMGB1對NLRP3炎症小體的作用，Chi等[39]在急性青光眼動物模型的玻璃體腔中注射外源性重組HMGB1抗體和抗HMGB1抗體，結果顯示HMGB1可激活NLRP3炎症小體，從而調控急性青光眼導致的視網膜缺血-再灌注損傷和RGCs的死亡；HMGB1通過刺激NLRP3激活NF-κB信號通路，促進了IL-1β的分泌。

3 小結與展望

近些年，隨著對細胞程序性死亡的研究深入，又發現了很多參與疾病發生和發展以及轉歸的新的細胞程序性死亡方式，如壞死、自噬和焦亡[40]。其中，焦亡作為一種新型的細胞程序性死亡方式參與了很多疾病的病理生理過程。目前，細胞焦亡的具體發病機制還不明確，通過進一步的研究可能為眼病的治療提供新的靶點和思路。

參考文獻（略）

來源：醫學空間戰略合作夥伴《中華實驗眼科》雜誌，轉載請標明出處。

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