「抗癌神葯」PD-1療效好，但癌症患者選擇O葯還是K葯呢？

「早日康復」是我們對每個病人最真誠的祝願，也是醫學界所追求的目標。但就惡性腫瘤而言，實現這個目標似乎總有一道不可逾越的屏障。隨著近幾年PD-1免疫療法的橫空出世，使廣大腫瘤患者從中獲益不少，也使得人類對攻破惡性腫瘤有了更大的進步與希望。與此同時患者也面臨一個選擇性問題：keytruda與opdivo哪個更好呢？

「神葯」的皇冠不是浪得虛名

不知什麼是PD-1？美國前總統卡特大家知道吧，卡特因黑色素瘤腦轉移於2015年8月開始使用PD-1抑製劑Keytruda（k葯），12月份磁共振檢查宣布：未找到可見腫瘤！腫瘤完全消失了！2016年3月卡特在家鄉宣布在醫生的建議下停葯，卡特康復了！痊癒了！！！

不僅僅是惡性黑色素瘤，PD-1目前已經陸續被美國FDA和歐盟EMA批准用在非小細胞肺癌、腎癌的治療中，霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、頭頸部鱗癌也正在審批當中。

全面了解「抗癌之星」：keytruda與opdivo

一、【（BMS）百時美施貴寶】Opdivo：（nivolumab，納武單抗）我們稱之為「O葯」，其來自美國。Opdivo通過抑制細胞上一種叫PD-1蛋白的細胞通路而發揮作用，PD-1蛋白可阻斷人體免疫系統對癌細胞進行攻擊。Opdivo適用於先前已使用鉑類為基礎化療治療的患者。

批准的適應症：黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤。3月4日，美國FDA批准Opdivo(nivolumab)新適應症，用於治療晚期（轉移性）鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者，適用於以鉑類為基礎化療或化療后疾病出現惡化的患者。

使用周期/劑量/注射時間：2周一次；3mg/kg；60分鐘。

規格/價格：40mg、100mg，保質期為兩年；75000港幣/月（以60kg體重計算）。

二、【MSD（Merk）默東沙（默克）】keytruda：（Keytruda，pembrolizumab派姆單抗）我們稱之為「k葯」，來自愛爾蘭。Keytruda是阻斷被稱為PD-1的細胞通路第一個被批准的藥物，它限制機體免疫系統攻擊黑色素瘤細胞的。

批准的適應症：黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌。2014年9月4日美國食品藥品監督管理局(FDA)授權加速批准Keytruda(pembrolizumab)為治療對其他不再反應的晚期或不可切除黑色素瘤。

使用周期/劑量/注射時間：3周一次；2mg/kg；30分鐘。

規格/價格：100mg、50mg，保質期為三年；58000港幣/月（以60kg體重計算）。

O葯「PK」K葯，誰更走俏？

O葯和K葯是兩大抗癌明星藥物，從上面的介紹來看，自2014年被美國FDA批准上市以來，這兩種抗體類藥物在適應證、有效率、不良反應等方面的表現都極為相似。但其實到目前為止，尚未有臨床試驗直接對比這兩種抗癌藥物的效果，雖然目前PD-1通過審批的適應症只有非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤和腎癌，但在對如乳腺癌、胃癌、腸癌、食管癌等癌症的PD-1臨床試驗一直在進行。

三、阻斷PD-1與PD-L1結合的能力對比

T細胞是我們人體內的「抗癌衛士」，它可以識別並且迅速消滅人體內的「壞細胞」，但是我們常說腫瘤細胞是「狡猾」的 ，它可以偽裝自己，派出PD-L1蛋白（PD-1的配體），與T細胞表面的蛋白（PD-1）結合，便提供了抑制性信號，誘導T細胞凋亡、抑制T細胞的活化和增殖，這樣就逃過一劫，更加放肆地增殖。opdivo（Nivolumab）和keytruda（pembrolizumab）都是抗體類藥物，通過「抓住」T細胞表面的PD-1受體，「擋住」PD-L1配體結合面（Zak et al., 2015），阻止PD-1與PD-L1的結合，使T細胞消滅癌細胞。

PD-1與PD-L1結合面積為：1970Å2（1Å2=10-10米），opdivo 和keytruda兩種抗體在「抓住」PD-1的同時都能遮擋住結合面的一部分，因此就阻止了PD-1和PD-L1的結合。

*opdivo：opdivo與PD-1結合面積為1487-1932.5 Å2；

*keytruda：keytruda與PD-1的結合面積為1774-2126Å2；

從兩種抗體與PD-1的結合面積上來看，keytruda略勝一籌。但結合面積的大小並不是最重要的，重要的是要擋對地方，如果擋不住PD-L1結合面的話，是無法阻止PD-1/PD-L1結合的。此外，更重要的是能否牢牢的「抓住」，否則就談不上封閉PD-1了。這方面opdivo就表現得非常好，比keytruda結合能力強近10倍！但keytruda比PD-L1結合PD-1的能力強2萬6千多倍！所以說兩種抗體封閉PD-1效果也是不相上下，都是非常好的。（註：數據均為蛋白離體以後的試驗數據，對於藥物在體內的表現僅有參考價值）。

四、opdivo與keytruda在臨床試驗中客觀緩解率

歐美開展的各種癌症PD-1臨床試驗不斷爆出與傳統治療藥物相比令人吃驚的效果，下面為大家收集了最新的PD-1使用效果的數據（ORR），（註：ORR代表客觀緩解率，即腫瘤可見縮小30%以上的患者比率）。

在一項對1887例化療后使用nivolumab或pembrolizumab的非小細胞肺癌患者的統計研究表明兩種藥物在客觀緩解率、總生存期、無進展生存期等方面均無顯著性差異，嚴重不良反應類型和不良反應比例也相似，使用nivolumab的患者>3級不良反應比例要稍少於pembrolizumab，這也可能與不良反應管理方案和報告機制有關（Peng et al., 2017；註：眾多臨床試驗中PD-L1表達陽性的患者，客觀緩解率明顯高於陰性患者）。

五、代謝動力學對比

2017年7月26日，BMS（百時美施貴寶）公司向FDA提出申請，在Opdivo目前獲批的所有適應症中，增加一種劑量使用方案：每次480mg、四周一次，至少30分注射完畢（該申請最終是否獲批將於2018年3月5日前揭曉）。劑量調整，已經不是Opdivo的第一次了，福克斯蔡斯癌症中心泌尿生殖腫瘤科主任Dr. Elizabeth Plimack說，「腫瘤患者往往不願意頻繁奔波，他們會為兩周一次的靜脈注射而頭疼，對他們來說，四周一次的頻率或許更受歡迎，而且在有效性等數據方面兩者並沒有明顯差異。」每4周一次，每次480mg也是以半衰期26.7天的代謝數據作為依據的。

六、PD-1用多久能停葯？

這是患者經常問到的問題，其實我們之前發表過文章《肺癌患者提問：抗癌藥PD-1見效了，患者恢復良好可以停葯嗎？》，文章詳細介紹了一項臨床試驗研究中發現有8位患者在起效后，選擇停葯，病情獲得持續緩解，中位持續緩解時間為20個月！那麼PD-1使用多久可以停葯，目前仍然沒有定論。美國前總統卡特使用Keytruda7個月後停用，至今腫瘤沒有進一步發展，這再次說明PD-1使用一段時間后是可以停葯的。

但是或許大家也想到了，他作為美國前總統，身邊自然不缺乏精湛的醫療資源做諮詢，而作為普通民眾的我們，怎麼能知道PD-1使用多久停葯而且之後還不複發呢？這個目前很難有標準的答案，但是美國的一組臨床試驗數據可以給大家做個參考。

美國約翰霍普金斯總醫院的Suzanne L. Topalian醫生在JCO上發表了2008年11月-2012年1月使用PD-1抗體的107位晚期惡性黑色素瘤患者的隨訪數據：107位患者中有33位患者有明顯的效果(腫瘤縮小>30%)。而在這33位患者中，其中的17人因為各種原因提前停葯治療。對這17位患者的隨訪發現：其中12位患者停葯以後，PD-1抗體的療效繼續保持了至少4個月，最長的已經超過了1年。

其他臨床數據：

但是畢竟這樣的事例樣本量很小，只有十幾位，所以結論也只能供大家參考。具體到每位患者何時可以停葯以及停葯后的預后還需要在有經驗的專家指導下嘗試。

總結：經過以上數據對比發現，「O葯」和「K葯」就抗體性質而言並沒有本質的區別，在其他適應症、不良反應、用藥劑量、價格等方面也沒有很明顯的差異，理論上它們屬於可相互替代產品。對腫瘤患者而言，目前最重要的是確定是否屬於免疫檢查點抑製劑適用群體，具體用「O葯」還是「K葯」，應該讓有豐富免疫治療經驗的醫生通過對患者病情、體質等各方面因素進一步了解之後做出決定。

如果連你自己都放棄了，再大的希望又如何？

在與腫瘤患交談中，發現很多人深陷恐懼與迷茫之中，甚至會想到「安樂死」、放棄一切治療，任由疾病發展…當然，大部分患者及家屬是積極面對腫瘤，配合治療的。我想說，雖然常人無法體會病人的痛苦，但是相信任何人都是希望患者能夠振作起來，早日康復的。即使晚期癌症很難達到治癒，那也要讓自己和愛你的人無痛苦、無遺憾的度過每一天。

我們生活在美好的時代，新藥物和新療法讓越來越多的癌症患者擁有越來越長的壽命和越來越高的生活質量，請大家一定滿懷期望，迎接更大的希望。

吉利德康特別提醒：諮詢PD-1免疫治療的腫瘤患者數不勝數，當然也有問「在哪裡能買到PD-1抑製劑」。目前PD-1藥物還未在中國內地上市，所以綜合藥物質量、安全性、價格以及距離等各種因素進行考慮，建議患者留言或者發私信諮詢吉利德康腫瘤專家，切勿在網上搜尋一些不可靠的藥物信息或者癌症偏方，以免耽誤病情。此外，我們對癌症患者諮詢的問題進行收集/整理，每周會把相關的解決方案公布在吉利德康，歡迎廣大癌症患者及家屬關注/閱讀。祝願：每一位癌症患者早日康復！