李廣平：腎素-血管緊張素系統及其拮抗劑與房顫的關係

心房顫動(AF)是臨床上最常見的一種心律失常， 其發病率隨年齡的增長而急劇增長。在65歲以下的 成年人中AF的發病率接近1％，而在65歲以上則高 達5％以上。AF的發病率逐年增加，且可以誘發或 加重心力衰竭，影響患者的生活質量，甚至引起血 栓栓塞併發症，可使總死亡率增加2倍。目前的研 究表明，腎素－血管緊張素系統(RAS)可能在AF電 重構和結構重構中發揮關鍵作用，應用血管緊張素 轉換酶抑製劑/ 血管緊張素II 受體阻滯劑 (ACEI/ARB)阻斷RAS可能逆轉心房重構，從而預防 AF的發生。本文就RAS促AF發生髮展機制及 ACEI/ARB應用進行綜述，並尋找治療房顫的新思路。

1 腎素－血管緊張素系統在房顫發生髮展中的作用

體內血管緊張素II(AngII)在正常情況下主要產 生於RAS系統。近年來發現心血管系統存在著自身 的RAS系統，能以自分泌、旁分泌形式調整血流量 和血管緊張性。心房組織局部RAS系統的作用主要 與心肌纖維化密切相關，其主要活性成分也是AngII。

1 .1 AngII對心房結構重構的影響

研究發現90％ 的房顫患者患有心血管疾病，可導致心臟壓力和容量負荷的改變，從而使心房擴大及心肌牽張力增加， 而心肌牽張力增加可促進局部AnglI的水平升高。因此，已存在的心臟疾病可刺激心房的AngII水平升高 導致成纖維細胞增殖和細胞間質膠原聚集，其結果是心肌纖維化。心肌纖維化可進一步促進房顫的發生髮展，纖維化可將彼此聯繫的心房肌細胞隔離，導致細胞間傳導的不均一性，有利於房顫的產生與 維持。相關研究發現心房纖維化的進展與心房 AngII水平升高密切相關，同時細胞外信號調節激酶 1(ERK－1)和細胞外信號調節激酶2(ERK－2)的表達 及活化增加。這表明伴有心血管疾病時為AngII的激 活可提供一個促心律失常發生的「形態學底物」，這 種結構的改變有助於AF的發生。如果AF發生時已 存在心房的纖維化，AF本身可增加膠原的聚集及加 重組織纖維化，這就形成惡性循環，使AF易於維持 及持續發展。大量的實驗數據及組織學研究證實， AF時心房纖維組織顯著增加，特別是在永久性AF患者中，組織結構發生顯著變化的同時，伴有ACE、 ERK－l和ERK－2表達的增加，免疫組織染色證實 ERK－1和ERK－2表達的增加來源於成纖維細胞。 Tsai等研究證實，AngII可通過STAT3途徑介導心 房結構重構。總之，心房AngII可誘導細胞凋亡、細 胞間質膠原聚集和心肌肥厚，這一系列改變導致心房結構發生變化，心房結構變化導致心房組織傳導速度下降並出現傳導的不均一性，易形成折返性心 律失常並使AF持續維持。

1.2 AngII對心房電重構的影響

AngII對短期的心房 電重構有直接作用，Nakashima等觀察AngII、卡 托普利及坎地沙坦對快速心房起搏犬(起搏2 h)心 房有效不應期(AERP)的影響，與對照組比較，AngII 使AERP顯著縮短，卡托普利及坎地沙坦抑制AERP 的縮短，且停止起搏后，AngII組AERP恢復時間顯 著延長，提示AngII可促進心房的電重構而卡托普利 及坎地沙坦可抑制心房的電重構。AngII可通過增加 L－鈣通道α1C亞單位表達促進鈣內流，鈣內流增加可 加重AF早期細胞內鈣超載，細胞內鈣超載是心房電 重構的離子基礎；而抑制AngII活性可減輕細胞內鈣 超載，從而減輕心房的電重構。Chen等研究發 現AngII對起源於肺靜脈的期前收縮有誘發作用，誘 導延遲后除極及增加自律性，而氯沙坦可拮抗AnglI 引起的上述電生理特徵的變化。Chen等進一步研究 從快速心房起搏6周犬肺靜脈分離出的心肌細胞的 電生理特徵，在40％的心肌細胞中出現自發起搏活 動，與對照組比較，從快速起搏犬分離出的心肌細胞自發起搏活動明顯增快，同時發現這些細胞離子通道電流發生一系列變化，慢內向電流及瞬時外向電流減少，而瞬時內向電流和起搏電流增加。進一 步觀察發現AngII可增加延遲后除極的幅度及自發 起搏的頻率，而氯沙坦可抑制AngII的上述電生理作 用。ACEI/ARB抑制心房電重構的可能機制包括： 減輕心房的牽張力，穩定電解質濃度，對離子電流 的作用，減輕細胞內鈣超載。

1 .3 AngII及其拮抗荊對細胞電生理的影響

AngII 可增加心肌復極離散度，這種促心律失常效應可用 其對心肌離子通道的不同作用來解釋。AngII對L及T型鈣通道電流(ICa－L,ICa－T)有調控作用，AngII增加 大鼠心室肌細胞膜ICa－L，AngII通過PKC途徑增加 ICa－L；AngII亦可增加心室肌細胞膜ICa－T。AngII對 鉀通道電流也有調控作用，在豚鼠心室肌細胞，30 nmol/L AngII可減少緩慢延遲整流鉀電流(Iks)和 ATP敏感性鉀電流(IkATP)而增強快速延遲整流鉀電 流Ikr；而Zankov等研究AngII對豚鼠心房肌的研 究發現AngII增強Iks。從以上結果看，AngII對Iks的 作用似乎有矛盾。

分析其可能原因為：(1)在兩個不同的實驗中，從Ik 中分離Ikr及Iks的方法不同；(2)心肌細胞取材部位不 同，與 AngII結合的AT1受體在心房肌細胞及心室肌 細胞的信號傳導可能存在不同，因AngII對心房肌細 胞AT1受體有較強的結合力。在大鼠心肌細胞， AngII可減少瞬間外向鉀電流(Ito)並延長心肌細胞 動作電位時程(APD)，其通過與AT2受體結合激活 絲氨酸/蘇氨酸磷脂酶2A發揮作用。關於AngII對 Ikur的作用，有關的研究支持AngII對Ikur無明顯影響。

根據化學結構、與受體的結合力及葯代動力學 特徵的不同，有五種ARB(坎地沙坦、依普沙坦、 依貝沙坦、氯沙坦及其活性代謝產物E3174)對心臟 鉀通道的作用進行了研究。氯沙坦、坎地沙坦及依 普沙坦治療劑量的血葯濃度在0.2～4.5μM。在小鼠 的成纖維細胞，0.1～1μM氯沙坦、E3174、坎地沙 坦及依普沙坦可阻滯hKvl.5通道(Ikur)的表達。依 貝沙坦在0.7～1.1μM可阻滯hKvl．5通道(Ikur)，其 對hKvl．5通道表現出高親和力而阻滯效率低，因 依貝沙坦對hKvl.5通道的最大阻滯率為30％。依 貝沙坦、坎地沙坦及依普沙坦在治療濃度時對 Kv4.3 通道(Ito) 有阻滯作用。坎地沙坦對 Kv7.1+minK通道(Iks)有較強的阻滯效果，0.1μM坎 地沙坦對Kv7.1+minK通道的阻滯率達60％，而依貝 沙坦達到此阻滯效率需500μM，其濃度遠遠高於治 療濃度範圍。

不同的ARB對Kv11.1通道(Ikr)有不同的作用效 應。1μM氯沙坦和依普沙坦抑制Kv11.1通道(I kr)尾 電流而坎地沙坦及E3174可增強I kr峰電流及尾電流， E3174對Ikr的作用被分離的豚鼠心室肌驗證；依貝 沙坦的濃度需達到100 μM才能阻滯Kv11.1通道 (Ikr)。通常心血管藥物及非心血管藥物對 Kv11.1通道比其它心肌鉀離子通道有較高的結合 力，這是因為Kv11.1通道結構中有兩個芳香族基團 (Y652及Y653)，可以與藥物上特定的芳香族基團結合。過度阻滯Kv11.1通道可引起心室肌細胞APD過 度延長而導致尖端扭轉性室速。這個結果的發現促使人們更加深入的研究不同ARB的分子結構與 Kv11.1通道結合力的關係，以期探索更加安全有效 的藥物。從以上結果可得出兩個結論。一是不同的 ARB對心肌復極鉀通道沒有共同的作用效應，不同的藥物對每一種通道阻滯的濃度、電壓及時間依賴性各不相同；二是在治療濃度時依貝沙坦選擇性的 抑制hKvl.5(Ikur)和Kv4．3通道(Ito)而對Kv11.1(Ikr) 和Kv7.1+minK通道(Iks)無影響，只有在高於治療濃 度時對Kv11.1和Kv7.1+minK通道有阻滯作用。以上 實驗表明，AngII影響離子通道、APD及衝動的傳播， 有利於折返的形成，導致折返性心律失常的形成及 維持。ARB可以通過抑制復極鉀電流而抑制心房的 急性電重構。在治療濃度時ARB可抑制Ikur和Ito， 而Ikur僅存在於心房肌細胞且Ito在心房佔優勢，可作 為治療AF的新的靶點。

2 抑制腎素一血管緊張素系統對房顫的干預作用

實驗研究證實應用ACEI/ARB可抑制ERK－1/2 的磷酸化，抑制膠原表達，減輕心房纖維化，抑制 心房結構及電重構，降低AF的誘發率，且ACEI和 ARB的作用效果相似。幾個臨床試驗的回顧性分析 結果支持ACEI/ARB對AF有干預作用。這些試驗結 果為進一步研究ACEI/ARB對AF的治療作用提供 了重要依據。主要包括以下臨床試驗：

2.1 一級預防干預試驗

最近，幾個大規模臨床隨機 試驗證實對AF進行一級預防干預是可行的。在 LIFE研究中，比較氯沙坦和阿替洛爾對高血壓合併 左室肥厚患者預防發生房顫的干預作用，氯沙坦組 AF的年發生率減少30％，且氯沙坦可減少伴有AF 的高血壓患者心血管疾病的發病率及死亡率並降 低腦卒中的危險性。在SOLVD研究中，觀察依那普利對左室功能障礙患者AF發生率的干預作用， 隨訪3年，與安慰劑組比較，依那普利使左室功能 障礙患者AF發生率下降60％。在Val－HeFI研究中， 纈沙坦使心力衰竭患者的AF發生率下降33％。 在VALUE研究中，比較纈沙坦與氨氯地平對合併心血管高危因素的高血壓患者發生房顫的干預作用， 隨訪4年，纈沙坦組顯著降低AF發生率。Jibrini 等[20]應用Meta分析得出ACEI/ARB對預防AF的發 生是有效的，特別是對高血壓伴有左室收縮功能障 礙及左室肥厚的患者，發生AF危險下降26％。由以 上試驗可知，對易發AF 的高危患者，應用 ACEI/ARB預防房顫的發生是有效的。

2.2 二級預防干預試驗

在CHARM研究中證實，AF 是慢性心力衰竭患者的高危因素，而坎地沙坦可改 善合併AF慢性心衰患者的預后心。Yin等觀察 ACEI/ARB聯合胺碘酮對孤立性陣發性AF患者干 預AF複發的作用，177例孤立性陣發性AF患者隨機 分為胺碘酮組，氯沙坦+胺碘酮組，培哚普利+胺碘 酮組，隨訪24月，氯沙坦+胺碘酮組及培哚普利+胺 碘酮組較單純胺碘酮組AF複發率顯著降低，氯沙坦 +胺碘酮組及培哚普利+胺碘酮組組間比較差異無 統計學意義；氯沙坦+胺碘酮組及培哚普利+胺碘酮 組左房內徑較單純胺碘酮組顯著縮小。以上結果表 明ACEI/ARB可抑制左房的擴大，ACEI/ARB聯合胺 碘酮可有效降低陣發性AF患者複發率。GISSI－AF 研究中，1402例伴有心血管疾病的AF患者，在給予 AF治療的基礎上，隨機分為纈沙坦組及安慰劑組， 隨訪1年，纈沙坦組顯著降低AF複發率。 Kawamura等對125例陣發性或持續性AF患者，隨 機分為苄普地爾治療組和苄普地爾+ACEI/ARB治 療組，隨訪1年，苄普地爾+ACEI/ARB組AF的複發 率顯著低於苄普地爾組。由以上試驗可知，對AF 患者，應用ACEI/ARB可有效降低房顫的複發率。

3 展望

為了減少AF的發生率，最有效的手段是對高危 患者進行一級干預預防。對大多數老年AF患者；多數抗心律失常藥物的應用受到限制，耐受性差或長期應用效果差。因此，給予藥物逆轉潛在的心臟病是一種可供選擇的有希望的治療手段。根據循證醫學的證據，對心力衰竭、心肌梗死後左室功能障礙、 高血壓心臟病患者，給予ACEI/ARB對AF進行一級干預預防是有效的，ACEI/ARB可減少AF的發生率 及預防AF併發症的發生。然而，目前缺乏大規模前 瞻性雙盲試驗的證據並且沒有有力的臨床證據支 持單獨應用ACEI/ARB治療AF。當前進行的臨床試 驗有助於理解ACEI/ARB在AF治療中的重要價值， 但ACEI/ARB治療AF的機制還不清楚，有待進一步 基礎研究的進展來解釋其機制。ACEI/ARB可能通 過干預心房的重構而發揮抗心律失常作用，其對細胞膜離子通道的直接作用或許發揮重要作用。進一 步揭示ACEI/ARB對心房重構及細胞離子通道的作 用將有利於揭示其抗AF作用機制。在不久的將來， ACE/ARB可望成為治療AF的一線藥物。

作者：李廣平 代建軍