FDA批准的BRAF靶向藥物

RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF，BRAF是一種癌基因，位於7號染色體的長臂上，編碼一個766個氨基酸殘基的蛋白質，是一種絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS /RAF /MEK /ERK信號通路中重要的轉導因子。BRAF蛋白被RAS激酶磷酸化之後，BRAF蛋白才有了激酶活性，才能激活下游的MEK蛋白，MEK蛋白再激活ERK蛋白，ERK蛋白進入到細胞核內部，再激活下游的各種蛋白，啟動下游的各種基因的轉錄，實現細胞的增殖和分裂。

當BRAF發生V600E突變時，BRAF的第600個氨基酸殘基由纈氨酸變成谷氨酸，BRAF蛋白一直都處於激活狀態。靶向BRAF的藥物分為大分子靶向藥物和小分子靶向藥物。小分子化合物可以通過與ATP競爭突變BRAF上的激酶活性位點，從而抑制突變BRAF的激酶活性。威羅菲尼和達拉菲尼都是小分子BRAF靶向藥物。小分子靶向藥物用過一段時間后易產生耐葯問題。可能與上游通路中NRAS的突變活化，同基因家族基因CRAF的過表達，BRAF V600E蛋白的過表達，下游通路中MEK或者ERK基因突變活化或過表達，其他信號通路的影響(PI3K通路的突變活化)。

截止2017年1月底美國食品與藥品監督管理局(FDA)共批准了4種以BRAF為靶點的靶向藥物，只有1種靶向藥物(索拉非尼)被CFDA批准在中國上市。

索拉非尼

索拉非尼(Sorafenib)：多吉美(Nexavar)，索拉非尼是一種多激酶抑製劑，能夠抑制多種跨膜(CRAF，BRAF)以及細胞表面激酶(KIT，FLT-3，RET，RET/PTC，VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3和PDGFR-β)。FDA批准索拉非尼用於治療不能切除的肝細胞癌，晚期腎細胞癌以及局部複發或轉移、進展、放射性碘治療難治的分化甲狀腺癌。CFDA批准治療無法手術或遠處轉移的肝細胞癌；不能手術的晚期腎細胞癌。原研葯企為Bayer(2005年)。

威羅菲尼

威羅菲尼(Vemurafenib)：Zelboraf，威羅菲尼是一種BRAF絲氨酸/蘇氨酸激酶(包括BRAF V600E突變型)抑製劑，可抑制CRAF，ARAF，野生型BRAF，SRMS，ACK1，MAP4K5和FGR。 FDA批准威羅菲尼治療BRAF V600E突變的不能手術切除的或轉移性的黑色素瘤患者。原研葯企為Roche(2011年)。

瑞戈非尼

瑞戈非尼(Regorafenib)：Stivarga，瑞戈非尼是多種膜結合以及胞內激酶抑製劑，抑制RET， VEGFR，KIT，PDGFR，FGFR，TIE2，DDR2，TrkA，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAF V600E，SAPK2，PTK5。FDA批准瑞戈非尼治療已接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，抗VEGF治療，如果KRAS為野生型則接受過抗EGFR治療的轉移性結直腸癌患者；已接受過伊馬替尼、舒尼替尼治療的局部晚期、不能手術切除或轉移性胃腸道間質瘤患者。原研葯企為Bayer(2012年)。

達拉菲尼

達拉菲尼(Dabrafenib)：Tafinlar，達拉菲尼是一種BRAF抑製劑。FDA批准達拉菲尼單葯治療BRAF V600E突變的不能手術切除或轉移性黑色素瘤的患者；與曲美替尼聯合治療BRAF V600E或V600K突變的不能手術切除或轉移性黑色素瘤的患者。原研葯企為GSK & Novartis(2013年)。