來源：SIBCS

14　HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識

HER2是乳腺癌明確的預后指標和藥物治療效果的預測指標。作為第一個靶向抗HER2的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問世改變了HER2陽性乳腺癌患者的預后，影響了乳腺癌的診治模式，是乳腺癌藥物治療的重要突破。2007年拉帕替尼作為晚期乳腺癌二線治療藥物在歐美批准上市，2013年已在中國上市。帕妥珠單抗和T-DM1也已經在國外上市，尚未進入中國大陸。為了更好地推廣規範的HER2檢測，準確評估患者預后，更大地發揮抗HER2的靶向治療藥物使用的療效，減少治療盲目性，使更多患者獲益，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會專家組成員，根據現有國內外研究結果討論后達成以下共識。

14.1　標準HER2檢測和結果判定

⑴HER2是乳腺癌重要的預后指標，同時也是抗HER2藥物的預測指標。

⑵靶向抗HER2藥物治療適應證是HER2陽性浸潤性乳腺癌。

⑶HER2陽性的定義，是標準免疫組織化學3+，或ISH陽性。

⑷如果患者免疫組織化學檢測顯示HER2為3+，可以直接判斷為HER2陽性；如果免疫組織化學檢測HER2為2+，應該再進行ISH檢測陽性以明確。如果標準實驗室免疫組織化學檢測結果HER2為1+或HER2為0，則判斷為HER2陰性。

⑸HER2陽性判斷也可以通過ISH檢測。在合格實驗室進行的ISH檢測，按照ASCO/CAP標準，HER2/CEP17比值大於等於2.0或HER2基因拷貝數大於等於6則可判斷為HER2陽性；比值小於2但HER2基因拷貝數為4～6為結果不確定，病理專家宜增加計數細胞數量重新進行ISH檢測，或結合免疫組織化學結果判斷。

⑹對於HER2/CEP17比值大於等於2.0，但平均HER2拷貝數/細胞小於4.0的病例是否應該視為ISH陽性目前尚存爭議；建議對這部分病例在報告中加以備註，提示目前的爭議，建議臨床醫師參考免疫組織化學檢測結果並與患者進行必要的溝通。

⑺如果患者病情發展不符合HER2陰性患者特點，臨床認為有可能是HER2陽性，或者複發轉移患者治療過程中為了爭取治療機會，建議重新檢測HER2，可以用原發腫瘤標本，但提倡複發病灶再活檢，方法可以用免疫組織化學或ISH。

14.2　HER2陽性複發轉移乳腺癌治療原則

14.2.1　治療原則

⑴HER2陽性複發轉移乳腺癌，首選治療應該是抗HER2為基礎的治療，根據患者激素受體狀況、既往（新）輔助治療用藥情況，選擇治療方案，使患者最大受益。在一線治療中，曲妥珠單抗聯合化療療效和安全性優於拉帕替尼聯合化療。

⑵曲妥珠單抗單葯治療HER2陽性轉移性乳腺癌有一定療效，但更多臨床研究顯示，曲妥珠單抗與化療藥物聯合效果更好。NCCN指南推薦HER2陽性晚期乳腺癌一線治療為帕妥珠單抗、曲妥珠單抗雙靶向聯合紫杉類藥物，帕妥珠單抗在中國尚未上市。其他可選方案包括T-DM1，以及曲妥珠單抗聯合紫杉醇或多西他賽。曲妥珠單抗聯合紫杉醇的同時也可加用卡鉑進一步提高療效。曲妥珠單抗也可聯合長春瑞濱、卡培他濱等其他化療藥物。

⑶研究結果顯示，曲妥珠單抗聯合阿那曲唑一線治療HER2陽性同時ER/PR陽性晚期乳腺癌，無進展生存期、臨床獲益率和至疾病進展時間均顯著優於阿那曲唑單葯；所以，HER2與激素受體均陽性的絕經後轉移性乳腺癌患者，在不適合化療或疾病發展緩慢的患者中也可以採用曲妥珠單抗（和/或拉帕替尼）聯合芳香酶抑製劑等內分泌治療藥物。

⑷新輔助治療接受過曲妥珠單抗治療的複發轉移性乳腺癌患者，仍應接受抗HER2治療。推薦對停用曲妥珠單抗小於12個月的患者可選用二線抗HER2治療方案，對停用曲妥珠單抗大於12個月的患者選用一線抗HER2治療方案。

14.2.2　曲妥珠單抗治療后的疾病進展治療策略

NCCN指南推薦經抗HER2為基礎治療進展的患者。可有下列治療策略。

⑴拉帕替尼聯合卡培他濱：臨床研究證明，對曲妥珠單抗為基礎的方案治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯合卡培他濱比單用卡培他濱的至疾病進展時間延長，所以曲妥珠單抗方案治療后疾病進展HER2陽性患者可以選擇拉帕替尼聯合卡培他濱。

⑵曲妥珠單抗聯合卡培他濱：有研究顯示，疾病進展后使用曲妥珠單抗聯合卡培他濱較卡培他濱單葯顯著提高無疾病進展時間。

⑶還可以考慮曲妥珠單抗聯合拉帕替尼的方案，尤其對經多線治療后的患者仍可有效。

⑷繼續使用曲妥珠單抗，更換其他化療藥物：在傳統細胞毒藥物治療中，出現疾病進展意味著需要更換治療方案。但曲妥珠單抗由於其作用機制的不同，患者曾經治療有效而其後出現疾病進展時並不一定需要停葯。臨床前研究顯示，持續應用曲妥珠單抗抑制HER2表達有助於控制乳腺癌細胞生長，而停止曲妥珠單抗，腫瘤生長加快。多項研究顯示，一線使用曲妥珠單抗疾病進展后，繼續使用曲妥珠單抗比停止使用曲妥珠單抗治療療效更好。因此，HER2陽性乳腺癌經曲妥珠單抗聯合化療治療出現疾病進展后，可保留曲妥珠單抗繼續使用，而換用其他化療藥物。

14.3　HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則

臨床研究結果表明，曲妥珠單抗用於HER2陽性早期乳腺癌術后輔助治療，可明顯降低複發和死亡。

14.3.1　HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療用藥推薦

⑴可以用多柔比星（或表柔比星）聯合環磷醯胺，每21d1次，共4個周期，序貫每周1次紫杉醇12次或多西他賽4個周期，紫杉類藥物同時應用曲妥珠單抗周療劑量為2mg/kg（首次劑量為4mg/kg），或3周1次劑量為6mg/kg（首次劑量為8mg/kg），共1年。或者採用劑量密集方案每2周1次的化療方案：多柔比星（或表柔比星）聯合環磷醯胺4個周期序貫紫杉醇4個周期，紫杉醇同時應用曲妥珠單抗，靶向治療持續1年。近來，由於帕妥珠單抗在新輔助和輔助治療中的作用得到肯定，若條件允許，推薦加入帕妥珠單抗，但帕妥珠單抗在中國尚未上市。

⑵不適合蒽環藥物的患者可以用TCH：多西他賽75mg/m²，卡鉑AUC為6，每21d為1個周期，共6個周期，同時曲妥珠單抗治療，化療結束后曲妥珠單抗6mg/kg，3周1次，至1年。　⑶最近有研究認為，對於一些淋巴結陰性小腫瘤的早期患者，可以選用每周紫杉醇80mg/m²，12次，聯合曲妥珠單抗1年的輔助治療。或多西他賽聯合環磷醯胺（TC）4個療程，並聯合曲妥珠單抗1年的輔助治療。

目前認為，HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療，推薦的用藥周期為1年，6個月的短期療程並未證實其療效相當，2年的療程未得到更佳的預后獲益，故均暫不推薦。術后初始治療未接受曲妥珠單抗的患者，輔助化療結束后，處於無疾病複發的患者仍可以從延遲使用（中位延遲時間22.8個月）的曲妥珠單抗治療中獲益。

14.3.2　曲妥珠單抗在輔助治療中的心臟毒性

曲妥珠單抗聯合化療藥物可能增加心肌損害，嚴重者會發生心力衰竭。儘管NSABPB-31、N9831和HERA三項研究中心臟毒性事件數不高並且可以恢復，但臨床研究入選的病例是化療后經過心臟功能安全篩選的。臨床實踐中建議在對既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動圖LVEF基線評估后再開始應用曲妥珠單抗，使用期間應該每3個月監測心功能。若患者有無癥狀性心功能不全，監測頻率應更高（如每6～8周1次），出現下列情況時，應停止曲妥珠單抗治療至少4周，並每4周檢測1次LVEF。

⑴LVEF較治療前絕對數值下降大於等於15%。

⑵LVEF低於正常範圍並且較治療前絕對數值下降大於等於10%。

如4～8周內LVEF回升至正常範圍或LVEF較治療前絕對數值下降小於等於10%，可恢復使用曲妥珠單抗。LVEF持續下降（大於8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應永久停止使用曲妥珠單抗。

14.4　HER2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療

多個臨床研究證明，HER2陽性患者術前新輔助治療達到pCR者無病生存（DFS）期和OS均優於同樣治療未達到pCR的患者。曲妥珠單抗聯合化療與單用化療相比能夠顯著提高pCR率。Buzdar新輔助治療研究中，曲妥珠單抗聯合紫杉醇序貫CEF化療的pCR率高達65.2%，顯著高於單純化療組的26%（P=0.016）。因此，HER2陽性乳腺癌的新輔助化療應考慮曲妥珠單抗聯合化療。

對於拉帕替尼與曲妥珠單抗聯合能否較單靶向治療顯著提高pCR，不同臨床研究的結論不一致，目前認為對某些特定患者，雙靶治療能獲得更好療效，而對有些患者，單用曲妥珠單抗即能獲得良好效果，但尚無成熟工具可區分這些患者；新輔助臨床研究顯示帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗聯合化療能較單靶向聯合化療提高pCR，但帕妥珠單抗在國內不可獲得。

術前新輔助治療用過曲妥珠單抗的患者，術后輔助推薦繼續使用曲妥珠單抗，治療總療程為1年。HER2陽性乳腺癌患者如果術前新輔助治療未用過曲妥珠單抗，術后輔助治療仍推薦曲妥珠單抗。

現代乳腺癌診斷和分類，應該是在標準的傳統病理組織學基礎上，聯合更好的免疫組織化學診斷和更新的分子病理診斷。乳腺癌的科學合理綜合治療，有賴於病理科、影像科和臨床有關學科合作，在國內外治療指南和臨床診療專家共識的基礎上規範預后指標和預測指標的檢測，合理治療，提高患者生活質量與生存率。

責任編輯：腫瘤資訊-Ruby