「ACC.18熱點」陳紅教授點評ODYSSEY Outcomes研究：PCSK9抑製劑使用仍存瓶頸，研究結果不宜盲目外延

ACC2018 美國奧蘭多現場報道

PCSK9抑製劑是近年血脂領域的研究熱點。去年公布的FOURIER研究展示了PCSK9抑製劑Evolocumab安全且強效的降膽固醇獲益。而評價PCSK9抑製劑Alirocumab對急性冠脈綜合征（ACS）患者影響的ODYSSEY Outcomes研究成為今年美國心臟病學年會（ACC 2018）上最令人矚目的焦點。

美國當地時間3月10日上午，在首場最新揭曉臨床試驗專場上，該研究的聯合主席Steg博士揭曉了研究結果。結果顯示，對於既往1年內發生ACS的患者，在強化他汀治療的基礎上使用Alirocumab，可將LDL-C降至25～50 mg/dL，且可進一步減少主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡，同時安全性和耐受性良好。

結果公布后，北京大學人民醫院陳紅教授應「心在線」之邀對該研究進行了深入解讀。

Alirocumab降脂作用肯定，心血管獲益顯著，安全性良好

Alirocumab（Praluent）是全人源化的單克隆抗體，是首個獲得美國FDA批准的PCSK9抑製劑，2015年開始用於臨床。ODYSSEY Outcomes研究旨在評價Alirocumab對近期發生ACS患者心血管預后的影響，為事件驅動的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。

研究共納入57個國家1315個研究中心的18924例患者，其中包括中國患者614例。患者年齡均≥40歲，既往1～12個月內發生ACS（83.0%為心肌梗死），並接受高強度他汀治療（阿托伐他汀40～80mg/d或瑞舒伐他汀20～40mg/d），但低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）仍≥70mg/dL（1.8mmol/L），或非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C）≥100mg/dL（2.6mmol/L）或載脂蛋白B≥70mg/dL（1.8mmol/L）。基線平均LDL-C水平為87mg/dL，其中92.5%患者LDL-C≥70mg/dL。

患者在他汀治療的基礎上隨機分入Alirocumab組（n=9462）和安慰劑組（n=9462）。Alirocumab起始劑量為75mg，每2周皮下注射一次，第2個月及以後若LDL-C仍≥70mg/dl則調整為150mg，每2周一次；若連續2次監測LDL-C水平<15mg/dL，則停用Alirocumab。研究的主要終點為複合終點，包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中、需住院治療的不穩定性心絞痛。平均隨訪時間2.8年，44%患者隨訪時間≥3年。

結果顯示，48個月時，Alirocumab組的平均LDL-C水平為53.3mg/dL，安慰劑組為101.4 mg/dL，Alirocumab組較安慰劑組下降54.7%（圖1）。

圖1 兩組平均LDL-C水平比較

MACE事件的發生率，Alirocumab組和安慰劑組分別為9.5%和11.1%，Alirocumab組獲益明顯（HR 0.85，95% CI 0.78-0.93，P=0.0003，圖2）。

圖2 兩組主要終點比較

全因死亡風險，Alirocumab組與安慰劑組分別為3.5%和4.1%，Alirocumab組同樣較安慰劑組降低15%（HR 0.85，95% CI 0.73-0.98，P=0.026，圖3）。

圖3 兩組全因死亡比較

此外，研究者根據患者基線LDL-C水平進行了亞組分析，結果顯示在基線LDL-C≥100mg/dl的患者中獲益最為明顯，與安慰劑相比，Alirocumab組主要終點事件降低24%（HR=0.76，95%CI: 0.65-0.87，圖4），全因死亡減少29%（HR=0.76，95%CI: 0.56-0.90，圖5）。

圖4 亞組主要終點分析結果

圖5 亞組全因死亡分析結果

Alirocumab組還顯示出了良好的安全性和耐受性。除注射部位輕度瘙癢和紅腫的發生率，Alirocumab組高於安慰劑組（3.8% vs.2.1%）外，其他不良反應均與安慰劑相似或更低，其中備受關注的神經認知疾病的發生率Alirocumab組和安慰劑組分別為1.5%和1.8%（圖6、圖7）。

圖6 兩組不良反應比較

圖7 兩組不良反應比較

ODYSSEY Outcomes研究證實，對於1年內發生ACS的患者，在強化他汀治療的基礎上，使用PCSK9抑製劑Alirocumab可將LDL-C目標值控制在25～50mg/dL，甚至達到15mg/dL，且可進一步減少MACE事件、心肌梗死和缺血性卒中，並降低全因死亡，同時安全性和耐受性良好。

求同存異，更助於全面認識PCSK9抑製劑

陳紅教授指出，ODYSSEY Outcomes研究是繼FOURIER研究后又一個關於PCSK9抑製劑獲益的試驗。與FOURIER研究相比，ODYSSEY Outcomes研究所納入人群的風險更高（FOURIER研究為穩定的ASCVD患者，ODYSSEY Outcomes研究為既往1年內發生ACS的患者），隨訪時間更長（FOURIER研究平均隨訪26個月，ODYSSEY Outcomes研究平均隨訪33個月）。雖然兩個研究的主要終點構成略有不同，但均顯示MACE風險降低15%。令人矚目的是，治療后的總死亡率FOURIER研究和ODYSSEY Outcomes研究的變化分別為+4%（NS）和-15%（P=0.026）。兩者的差異有助於人們更全面地認識PCSK9抑製劑對心血管的影響，激發探索未知的激情。

客觀看待PCSK9抑製劑不良反應，研究結果不宜盲目外延

ODYSSEY Outcomes研究雖已完成，但工作仍在繼續，研究者將在今後10年裡繼續隨訪患者，以了解停葯對心血管保護作用的影響。陳紅教授認為，雖然FOURIER研究和ODYSSEY Outcomes研究均提示冠心病患者可從PCSK9抑製劑的治療中獲益，但昂貴的葯價和對不良反應的顧慮制約了該類藥物在臨床中的使用。可以預見，隨著專利到期、其他類型PCSK9抑製劑的問世，以及製藥工藝改進等，藥費有望降低。

人們對不良反應，尤其是對認知功能變化和抗體出現的恐懼，是影響該類藥物使用最主要的因素。回答這些問題需要更多的觀察和更長的時間。目前已被廣泛公認的他汀類藥物相關的新發糖尿病風險就是在藥物上市后，經數百萬患者使用20餘年後才被認識的。相比糖尿病，認知功能更為複雜，同時缺乏客觀的、精準的評估方法，所以了解PCSK9抑製劑本身以及極低的LDL-C水平對認知功能的影響還需更細緻和耐心的工作，並加強上市后的觀察和資料收集，目前不宜對研究結果盲目外延。

2017年由歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）共同編寫的PCSK9抑製劑專家共識中推薦PCSK9抑製劑可用於：①經大劑量強效他汀治療后LDL-C仍不能達標的極高危心血管患者和家族性高膽固醇血症患者；②不能耐受他汀類藥物的極高危心血管患者和家族性高膽固醇血症患者。但迄今為止，他汀仍是臨床研究證據最為充分的降膽固醇藥物，是目前ASCVD防治的首選降脂藥物。隨著證據的積累，PCSK9抑製劑的適應證有望進一步擴大，但目前還不具備在ASCVD防治領域普遍替代他汀或與他汀並駕齊驅的能力。

專家簡介

陳紅，北京大學人民醫院教授、主任醫師、博士生導師，現任心臟中心主任、心內科主任，兼任北京大學心血管學系副主任、「急性心肌梗死早期預警和干預北京市重點實驗室」主任，中歐大學動脈粥樣硬化學院院長、北京內科分會候任主委。是享受國務院政府特殊津貼專家，榮獲「有突出貢獻中青年專家」稱號。

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編輯 岑聰┆美編 柴明霞┆製版 岑聰