生物標誌物在肺癌藥物開發中的應用

作者: 碧水清心

Knowledge of non-small cell lung adenocarcinoma has evolved in recent decades

生物標誌物(Biomarker)是指可以標記系統、器官、組織、細胞及亞細胞結構或功能的改變或可能發生的改變的生化指標，具有非常廣泛的用途。生物標誌物可用於疾病診斷、判斷疾病分期或者用來評價新葯或新療法在目標人群中的安全性及有效性。

癌症的個性化治療有賴於通過特定腫瘤生物標誌物的檢測來確定患者的具體亞型。相比於通用型治療方案，生物標誌物驅動的治療方法有很多優勢，目前已成為藥物開發過程中必不可少的一部分。通過檢測生物標誌物相關的指標，可以改善受試患者的定向選取而優化臨床試驗方案設計，從而提高藥物開發的成功概率。據統計，在2006-2015年間，使用生物標誌物開發的藥物成功概率是未使用者的三倍，差距十分顯著。

根據醫療需求及臨床數據的說服力，監管機構可能會對利用生物標誌物檢測作為臨床研發項目一部分的候選藥物提供一個加速審批的途徑：Pembrolizumab，Crizotinib和Osimertinib都是基於他們的一期或二期臨床研究數據，獲得了FDA的加速審批。2015年，AstraZeneca的Osimertinib獲得了美國FDA的批准上市，這距離其臨床研究的啟動僅僅2.5年。而為此花費的患者群體也對具有伴診的藥物做出了積極回應，因為這會幫助他們減少對於無效或有害藥物所付出的時間及金錢代價。

針對非小細胞肺癌(NSCLC)已經出現了大量的生物標記物，它們根據患者可能的疾病風險、預后和/或治療反應對患者進行分類。有幾類生物標誌物，如EGFR的突變、ALK或ROS1的重排及PD-L1的表達水平等，已成為常規的檢測指標；並在臨床治療中得到廣泛應用(表1)。本文將簡要介紹部分非小細胞肺癌中應用生物標誌物開發的藥物。在NSCLC治療領域，靶向治療的全球銷售額已遠超化療藥物，而這其中的很多類藥物依賴於生物標誌物來做適應患者的選擇，如下圖所示。

Global sales for targeted therapies and chemotherapies for NSCLC

EGFR抑製劑類藥物

EGFR抑製劑厄洛替尼最初的市場滲透率並不理想，因為它的伴診測試在啟動時沒有可用，部分原因是在登記試驗中排除了生物標誌物。一旦EGFR測試可用，厄洛替尼成為EGFR外顯子19缺失或外顯子21突變(L858R)患者的標準治療藥物。在未經治療且攜帶有外顯子19缺失或L858R突變的非小細胞肺癌患者群體中，超過50%的個體對厄洛替尼響應率要高於傳統的化療藥物。

T790M是EGFR中最容易出現的對第一代EGFR具有耐藥性突變，往往產生於採用Erlotinib及其他EGFR的靶向治療過程中。Osimertinib能夠特異性的靶向於EGFR T790M突變體，也是在美國及歐洲獲批上市的第一個針對此類亞型患者群體的藥物。利用在該類患者群體中的先發優勢，Osimertinib迅速滲透進藥物市場。在上市的最初12個月里，該藥物全球銷售額達到4.23億美元，截至2016年12月測試率達到40%，且在進一步提高。Osimertinib預計將成為重磅炸彈藥物之一，預計銷售額在2022年達到30億美元。

ALK抑製劑類藥物：

Pfizer公司Crizotinib的出現，使得攜帶有ALK突變或基因重排的NSCLC患者的治療領域產生了革命性的變化。2011年Crizotinib上市之初，很多人不滿其價格(每月11500美元)及ALK檢測成本(每名患者約1500美元)；然而隨著醫學界對該藥物的熟悉，其應用勢頭迅速上升，伴隨著ALK檢測率在一年內從11%上升至55%。值得注意的是，只有約5%的非小細胞肺癌患者攜帶有ALK突變，因而適合採用ALK抑製劑類藥物治療的患者數量並不多。

PD1/PDL1抗體類藥物

2015年，靶向於PD1分子的單抗類藥物Pembrolizumab獲得批准上市用於表達PD-L1腫瘤患者的二線治療；而另一種靶向於PD-1的單抗藥物Nivolumab則獲批用於所有類型患者的二線治療。2016年，伴隨著代號為KEYNOTE-024臨床試驗的完成，情況有所變化：在高表達PD-L1的患者群體中，相比於化療藥物，Pembrolizumab作為一線治療方案在提高腫瘤患者的無進展生存方面表現更佳。上述研究為該藥物獲批作為一線治療方案打下了堅實的基礎。與之相對，在代號為CheckMate-026的臨床試驗中，Nivolumab在PD-L1高表達量的患者中作為一線治療方案，並未表現出在無進展生存方面的療效，從而限制其只能作為二線治療藥物。AstraZeneca開展了代號為MYSTIC的研究，用以評估Durvalumab及Tremelimumab聯用作為一線治療方案在PD-L1高表達患者中的療效；儘管總體生存率的數據要在2018年才能獲得，但在無進展生存方面未能達到預期目標。目前為止，Pembrolizumab仍是唯一用於NSCLC一線治療方案的PD-1/PD-L1抑製劑類藥物，截至2017年中在一線治療中的佔比高達26%。

PD-L1是一個有爭議的生物標誌物，因為它並不總是非小細胞肺癌患者對抗PD-1/PDL-1相應的最佳表徵。在腫瘤細胞中，PD-L1的表達水平也具有動態變化性。此外，PD-L1的檢測試驗標準不一，數據目前也不具有通用可比性。作為單獨用藥還是聯合用藥的方案，對判斷PD-L1表達水平的臨界點的選取也需要有所不同。另外，還應開發一些其他的PD-L1生物標誌物作為補充，例如腫瘤突變負荷(tumour mutational burden)、錯配修復缺陷(mismatch repair deficiency)和微衛星不穩定性(microsatellite instability)等都可以考慮作為免疫檢查點抑製劑的潛在生物標誌物。

總結展望：

鑒於生物標誌物在肺癌中的重要作用，一些新型的診斷技術，如液體活檢等也被引入該領域。相比於傳統的活體樣本檢測過程，液體活檢分析時創傷更小，只需要檢測來自於血液中的循環遊離DNA (cfDNA)。液體活檢的另一優勢在於可以多次檢測以監控治療過程中可能出現的新的突變。2016年FDA批准了第一款EGFR突變體檢測試劑盒，採用實時熒光定量PCR技術來檢測特定的EGFR突變。數字PCR和二代測序(NGS)技術屬於目前應用較少，但是新型的檢測循環遊離DNA中基因突變的方法。這兩類技術被認為比實時熒光定量PCR的靈敏性更高，但技術相對較新且運營成本較高；這在一定程度上限制了其在臨床實踐中的應用。

藥物研發領域不斷變化的監管政策及行業發展趨勢，已經使得生物標誌物處在了臨床開發和商業化戰略的中心位置。目前醫藥工業界正在開展的超過110項針對非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究，將進一步推動生物標誌物驅動的治療方案的發展。另外，隨著監管機構對於患者分型以作不同方案治療的要求的提高，「一刀切」型的藥物將逐漸被淘汰，代之以個性化的精準治療藥物。

縮略詞表：

1L：first-line

ALK：anaplasticlymphoma kinase

del 19：exon 19 deletion

EGFR：epidermal growth factor receptor

L858R：exon 21 substitution

NSCLC：non-small-celllung cancer

NTRK1：neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1

PDL1：programmed cell death 1 ligand 1

參考文獻：

1.Biomarkerstrategy in lung cancer. Nature Reviews Drug Discovery (2017) doi:10.1038/nrd.2017.166

2.Clinical biomarkers in drug discovery and development. Nat Rev Drug Discov. 2003Jul;2(7):566-80.

3.Integration of multiple 'OMIC' biomarkers: A precision medicine strategy for lung cancer. Lung Cancer. 2017 May;107:50-58. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.06.003.

4.Biomarkerdevelopment in the precision medicine era: lung cancer as a case study. Nature Reviews Cancer 16, 525–537 (2016) doi:10.1038/nrc.2016.56

5.Cancerbiomarkers: selecting the right drug for the right patient. Nature Reviews Drug Discovery 11, 201-214 (March 2012) | doi:10.1038/nrd3651

6.https://en.wikipedia.org/wiki/Biomarker

7.葯渡數據。