走進肺癌治療高峰論壇

編譯：腫瘤資訊來源：腫瘤資訊

備受關注的肺癌多學科治療高峰論壇暨全軍第九屆肺癌規範化診斷治療學習班於2017年12月9日在北京順利召開。自2007年第一屆會議舉辦至今，會議便得到了各位專家的一如既往的支持。作為國內肺癌領域年度盛會之一，本屆會議更是將國內30多位肺癌領域內的權威專家齊聚一堂。【腫瘤資訊】將分上下集，詳細報道會議的精華學術內容，敬請期待！

本次大會由老年學學會老年腫瘤專業委員會主辦，解放軍第307醫院承辦，在會議形式上做出了讓人耳目一新的嘗試。首先，會議改變了既往的「你說我聽」模式，通過四名青年專家的引導與銜接來代替了主持環節。另外，大會圍繞著6個主題，每個主題由一名專家進行主旨演講后，更多的時間留給數名專家的集中討論&問答環節，帶來更多的思維碰撞，為從事腫瘤學研究相關工作的學者提供展示、學習和交流的平台。大會主席劉曉晴教授致開幕詞，湯傳昊、劉雨桃、楊帆李曉燕四位教授做議程引導。

主旨演講一：吳一龍教授

肺癌精準治療：今朝與未來

如果將肺癌的治療史按照三個里程碑進行劃分，應當是2000年ECOG研究，2004年IPASS對驅動基因研究的啟示，以及2015年Check Point Inhibitor的問世。從傳統化療，到有意識的選擇獲益人群，到現在的通過生物標誌物進行患者的選擇；從靶向治療到靶向微環境的治療——那麼這樣的演變過程帶來了什麼呢？從1999年肺癌患者的中位生存時間僅8個月左右到今天的39個月，是通過不斷優化，精準，與克服耐葯才有了如此顯著的進步。

肺癌治療所最常用的模式，即循證醫學的模式，根據臨床試驗的結果決定治療策略。

將患者按照是否攜帶驅動基因進行區分，驅動基因陰性的患者中，又可根據PD-L1的表達情況判斷其免疫治療的應用可能。由圖可知，靶向治療和免疫治療已經逐漸前移到了非常主要的位置，化療儘管不可或缺，但其位置在逐漸的后移。 目前已經有越來越多的靶向藥物問世，而這些藥物的存在也給我們提供了選擇的可能。下圖則提示了在現有的一代、二代、三代TKI中進行的頭對頭的比較。

結果提示，一代之間沒有明顯差別，一代二代的對比證實二代在生存上有一定的優勢。近期公布結果的臨床研究提示三代也是優於一代的。值得注意的是，今年報道的一個新的研究：Dacomitinib VS Gefitinib，生存曲線在6個月之後分的很開，生存時間達到了14.7個月VS 9.2個月。當把研究亞組集中在中國患者，所得到的生存曲線生存時間達到了18個月，這個數字相當於第三代TKI的PFS，那麼給我們提出了問題：在第二代和第三代之間如何選擇？

值得注意的是，將一代二代TKI綜合分析，發現一個很特殊的位點，EGFR20外顯子插入，一個是insFQEA，應用一代TKI是有效的。但如果出現其他插入，所有目前的藥物都無效。

對於這個位點，已經出現了一個全新的藥物Poziotinib，目前的研究證實此葯對於EGFR 20插入的患者具有很好的療效有效率達到75%，這證實了如今藥物的發展越來越趨向精細。

第二個值得注意的是T790M，儘管出現耐葯后使用第三代TKI的效果很好，但對於一開始出現T790M的患者呢？來自台灣同胞2015年的報道指出，通過敏感的方法可以在基線檢測到30%攜帶T790M的患者，儘管一開始攜帶T790M的患者生存差於敏感突變，但要好於無驅動基因突變的患者。這類患者最適合將第三代TKI用於一線治療。

把腦轉移單獨列出，Brain研究告訴我們對於基線存在腦轉移的患者，埃克替尼的應用是好於全腦放療的。JAMA Oncology將許多研究匯總分析之後提出，無論EGFR還是ALK突變，倘若用藥前出現腦轉移，那麼直接用TKI效果好於全腦放療。因此，針對不同類型的患者，都有更為適合的治療方式。無論幾線治療，靶向治療扮演著非常重要的角色。

未來的三到五年的時間內會深刻的影響臨床實踐的一件事：FDA在12月7日批准了Fundation ONE，同時檢測4種類型的變異，美國醫保同時覆蓋，可用於5種腫瘤及15種可用的藥物，這必將會對未來的醫療模式產生深遠的影響

總結：

變革：從模糊到選擇；從選擇到生物標誌物指導；從靶向腫瘤到靶向微環境。

挑戰：克服耐葯和靶向微環境。

未來五年：細化循證醫學證據的治療模式；基於分子檢測的治療模式；靶向腫瘤微環境的治療模式

大咖說一——程穎教授，陸舜教授，程剛教授，盧鈾教授

程剛：如今的肺癌治療越來越精準，但仍存在一些問題: 隨著用藥的過程的繼續，越往後面的用藥越複雜，耐葯的機制也更加撲朔迷離。圍繞著單個基因的檢測已經不足以滿足臨床需求。免疫治療近年取得了突飛猛進的療效，但療效指標的選擇仍有待商榷：PD-L1表達，TMB等，需要更多的研究來使得免疫治療更加精準。

盧鈾：免疫治療給我們的患者和醫生既帶來了希望又帶來了挑戰。目前檢測手段既存在檢測不足又有過度檢測的現象，檢測不足指的是在做一線治療時檢測的覆蓋面不夠，過度檢測是二代測序的濫用，免疫治療的複雜程度遠遠超過靶向治療，儘管已經走到一線，但標誌物的選擇從PD-L1到TMB，都不夠理想。

陸舜：自從2013年crisper cas9技術問世以來，已經過了4年，相關領域發展迅速，目前也有許多研究通過RNA的調控來影響免疫治療的療效。基因細胞治療目前是一個方向，能否走的比較順利尚未可知，因此其在臨床上的應用只能說是一個遙遠的燈塔。

程穎：吳院長用了相當的篇幅來介紹了EGFR突變患者的治療策略，如何排兵布陣，如何全程管理。請陸舜教授談談自己的見解

陸舜：在過去10年，最重要的工作之一就是Charles Swanton所闡述的腫瘤的進化，已在Nature與NEJM發表。對手術患者的長期追蹤，告訴我們EGFR突變通常發生於腫瘤進化的早期階段，基於這個工作的結果，提示是否可能在疾病的早期階段聯合的干預？另外，三代藥物的應用是否推遲了耐葯時間的產生？目前的研究發現似乎並沒有推遲耐葯，所以因此三代藥物真正獲益的人群是初始攜帶T790M突變的30%的患者。未來應當根據是否存在devono T790M來決定三代的用藥。

程穎：隨著對耐葯機制，基因狀態以及用藥策略的逐漸探討，檢測的重要性也逐漸更為重要，基於美國已經獲批的兩個檢測Panel,希望中國也可以在不斷的努力下，逐漸向這個方向靠近，將基礎研究與臨床應用更好的結合起來。

主旨演講二：崔久嵬教授

肺癌免疫治療：啟示與思考

2015年自從Check Point Inhibitor獲批以後為肺癌打開了新的治療模式，短短的三年之間，就有2個PD-1抗體與2個PD-L1抗體獲批，並應用於肺癌的一線二線治療。

免疫治療的問世改變了我們的治療模式，從二線走向一線，從晚期走向早期，從非小細胞肺癌走向了小細胞肺癌，並且進入了「聯合與精準的」免疫治療2.0時代。

在這個過程中，聯合了化療的免疫治療的PFS可以達到與免疫治療相抗衡的水平。抗腫瘤免疫應答通過持續識別和記憶腫瘤抗原，獲得持久應答，帶來長期生存。儘管PD1/PDL1抑製劑與化療相比有許多優點，但是也存在一些問題：

如何看待研究終點？部分以ORR作為主要研究終點的臨床試驗如Keynote012儘管獲批，但最終未能達到OS終點。keynote021 也是相仿。

如何看待免疫治療持續時間？是否應當在激活免疫功能后治療停止？研究證實1年VS持續治療，持續治療具有更好的優越性。

免疫治療進展后是否仍然繼續使用？研究發現在免疫治療進展后持續治療仍有5%-7%的患者可以從治療中OS獲益，但持續用藥時間以及進展後用葯的相關研究仍有待開展。

免疫適宜的人群？目前臨床研究明確排除了部分具有免疫性疾病及驅動基因陽性的患者，這是有一定爭議的，因為有研究證實，存在EGFR突變的患者可以從免疫治療中獲益，因此選擇用藥人群仍需進一步探討。

免疫治療是否可以用於早期患者？早期患者切除後主要依靠機體的免疫功能，免疫治療是否可以通過激發機體免疫獲得長期緩解？已有研究證實免疫治療用於術后輔助治療確實可以達到PFS的演唱，在用於新輔助治療時，可以使39%的患者獲得重大病理緩解。

療效評估：經典的Resist標準在免疫治療這裡遇到了新的挑戰，在腫瘤增大時，7%可能是出現假性進展，而7%可能高速進展。一部分患者會在三個月之後才會體現出療效，對於這類患者又當如何評估？目前已經有部分研究著眼於假性進展的標誌物。對於延遲起效的患者，則需要醫生更多的耐心。

預測標誌物：目前研究主要圍繞著PD-L1表達，腫瘤浸潤淋巴細胞，及新抗原的產生三個方面。樣品的多樣性及檢測的多樣性帶來了許多的選擇，但仍缺乏足夠精準預測療效的生物標誌物。因此探索多種標誌物聯合檢測及動態檢測的可行性顯得尤為重要。未來標誌物的發展更有可能是通過計算機與醫學資料庫的應用，建立一個新的預后模型，以最大限度的提高免疫治療的效果。

這些改變，給我們帶來了新的思索，也給我們帶來了新的研究契機。未來的治療更加需要多學科的合作，免疫學家，研發公司，病理科醫生，各個內科醫生的加入才能讓更多的患者收益。

大咖說二：陸舜教授主持，陳傑教授，胡毅教授，朱波教授，崔久嵬教授

陸舜：未來免疫治療更有可能是以什麼樣的方式進入一線？

陳傑：Nivolumab是美國第一個上市的免疫治療藥物，也有望成為中國第一個獲批的藥物。從二線治療開始，腺癌鱗癌分開，然後向一線發展的設計思路。設計思路都是首先是否可以單葯使用？是否可以聯合化療使用？是否可以與其他免疫治療與CTLA-4單抗進行聯合？在聯合用藥方面，Keynote021研究證實非鱗非小細胞肺癌可以聯用化療與Pembrolizumb獲得了批准。目前I-O+I-O的臨床研究尚在進行之中。而羅氏的IMPOWER150臨床研究在BEYOND研究基礎上加用了PD-L1單抗，12.7日公布了初期的研究結果，PFS有2個月的延長，OS尚未成熟。但是否將PD-L1作為標誌物仍需進一步研究，Checkmate026研究儘管通過PD-L1的表達分組獲得了陰性結果，但通過TMB的分析卻可以得到陽性結果，結果已經發表於NEJM。

朱波：首先要明確免疫治療聯合的目的：首先是擴大收益人群，第二是在收益人群的基礎上進一步延長PFS及OS。無論聯合何類藥物，都是為了更好的輔助免疫治療的療效。在這樣的背景下，我們需要根據患者不同的免疫狀態來制定決策。1.患者體內不存在新生抗原，那麼無論免疫治療聯合何種藥物，都不會達到理想的療效；2.患者存在腫瘤新生抗原，但無法有效的釋放抗原，通過聯合治療首先使得新抗原得以正常的釋放，進而使得免疫治療充分的發揮作用；3.患者體內腫瘤細胞可以正常的釋放新抗原，但T細胞由於DC細胞的不成熟（VEGF介導）等原因並沒有得到正常的活化，這種情況下，免疫治療與安維汀的聯合會是更好的選擇；4.對於Treg過高而導致T細胞無法活化的患者，PD-1單抗聯合可以殺傷Treg細胞的CTLA-4單抗帶來更好的獲益。因此，我們應當圍繞著腫瘤患者所缺少的部分，提供怎樣的幫助可以活化體內的T細胞以及免疫治療的療效。未來應當著眼於這樣的格局來設計臨床試驗，才能真正的使免疫治療達到很好的效果，而且對患者達到更好的選擇。

胡毅：301醫院的焦順昌教授根據對晚期非小細胞肺癌患者全外顯子測序發現可能的新抗原相關基因，根據這些基因設計成多肽，在PDX小鼠模型上進行篩選，通過將篩選后的多肽與PD-1聯合在20例患者左右取得了良好的效果。但是目前對於新抗原相關基因的檢測與界定仍然不夠成熟，只是做了一些探索性的嘗試。目前對於免疫治療機制的研究尚處於初步階段，許多基礎和理論尚未得到突破，更多的靠臨床研究的數據來推進基礎研究的進步。在我們的研究中發現不良事件尤其是間質性肺炎的出現幾率較高，因此探索療效預測的同時，對不良事件的關注也是我們的重要工作。利用細胞因子的篩選來可能用於預測療效或者不良事件的生物標誌物是我們的研究方向之一。

主旨演講三：韓寶惠教授

腫瘤抗血管生成治療：成與敗思考

自2005年第一個臨床研究證實貝伐珠單抗與化療的有效性后，血管靶向藥物開始成為我們重要的治療手段之一。血管的生長自腫瘤的初期階段開始到轉移、複發、耐葯整個過程。抗腫瘤血管中，三個因子作為調控血管生成的「三套馬車」而存在著。現有的血管靶向藥物所主要針對的也是這三個因子。

VEGF作為抗腫瘤血管治療中最重要的因子，但並非驅動因子。通過對因子進行貝伐珠單抗等藥物阻斷，我們可以達到干預腫瘤生長的目的。目前針對VEGF等因子的靶向藥物，已經有多種獲批，涉及到一線與多線的治療。

血管靶向治療的「成」：一線治療中：ECOG4599通過將貝伐珠單抗與基礎治療進行合理的聯合獲得了良好的研究成果。同時，該研究還告訴了我們貝伐珠單抗用於維持治療的重要性。Beyond研究則在中國患者之中證實了同樣的療效。在二線治療中，雷莫蘆單抗在REVEL研究中被證實聯用多西他賽可提高1.4個月OS，LUME-Lung1的研究發現尼達尼布也可通過多西他賽的聯用提高PFS及OS。三線治療中：安羅替尼與安慰劑的對照證實OS達到3.3個月的延長

血管靶向治療的「敗」：MISSION研究中多靶點抑製劑索拉非尼並未優於安慰劑；SUN1087研究中舒尼替尼聯用厄洛替尼同樣並未體現出優越性；ZEPHYR研究中凡德他尼也沒有好於安慰劑。因此，多靶點與更好的療效並不能直接劃上等號。

目前進行中的研究提示抗血管藥物與TKI的聯合可以有效的給患者帶來獲益，而與免疫治療的聯合也讓人充滿期待。綜上，血管靶向治療目前敗多成少，尚未取得突破性的進展，仍需更多的研究與探索來證實如何使用這把利刃。

大咖說三——周彩存教授主持，李峻岭教授，丁翠敏教授，韓寶惠教授，常建華教授

周彩存：抗血管生成治療在肺癌的成敗在各位專家眼中是怎樣看待的？

李峻岭：從貝伐珠單抗來說，對於無驅動基因的非鱗非小細胞肺癌患者，貝伐珠單抗所帶來的獲益是顯而易見的。而部分抑製劑的失敗可能在於其不良反應有關。整體而言，對於晚期患者的治療，應當本著易實施，可獲益的原則安排治療策略。

周彩存：目前看來，單抗類藥物大多選擇與化療聯合使用才可以有療效的體現，而小分子抑製劑如安羅替尼等則單葯使用即可帶來獲益。為何會出現這種情況？

丁翠敏：首先，小分子抑製劑可能針對的不僅僅是VEGF通路，還有其他PDGF等血管相關的通路，作用機制與貝伐珠單抗等並不相同。另外，抗血管生成治療與免疫治療都是針對的腫瘤微環境，那麼未來是否可能將安羅替尼類的藥物與TKI或化療進行聯合帶來更好的獲益？

周彩存：多靶點的藥物如索拉非尼、索坦等在既往的研究中失敗了，為何近期安羅替尼等研究卻證實帶來了獲益？

韓寶惠：關鍵在於臨床試驗的設計：首先是人群的選擇，非吸煙腺癌的患者可能相比高加索人更有可能獲益；多靶點同時還面臨著安全性的挑戰，部分研究中全程全計量接受治療的患者尚不足60%，說明這類藥物的毒性較大，而中止與減量也會給最終療效帶來了相當的障礙。安羅替尼的設計亮點之一在於用藥2周休一周的治療方式，既不會造成副作用的累積，又保證了療效。

周彩存：在貝伐珠單抗的治療中，沒有納入麟癌，而在無論是單抗尼達尼布，抑或是多靶點小分子抑製劑的適應症中，都未把麟癌排除在外，原因為何？

常建華：抗血管生成藥物的最主要考慮因素即安全性，由於貝伐珠單抗引起的肺鱗癌出血時間較多從而排除在外，但隨著臨床經驗的積累我們發現，這些原本的絕對適應症變味了相對的適應症，因此回顧既往研究，通過病理類型進行區分並非是最好的方式。

未完待續~

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