CPA劉鐵橋教授：《苯二氮卓類臨床使用專家共識》簡介

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2017-04-18 大話精神

在本次CPA的工委會專題會議會議上，劉鐵橋教授做了《苯二氮卓類臨床使用專家共識》的發布與推介。為什麼叫共識？劉教授認為，共識比指南稍微低一點，還達不到指南的標準，是專家集思廣益的經驗總結。

BZDs1960年上市，1977年全球處方量第一，至今仍是最常用藥物之一。目前市面上約有35種BZD衍生物，其中21種在全球範圍內獲批准。BZDs在臨床上不可或缺，但缺乏臨床應用的較詳實資料。此外，BZDs雖結構相似，但藥理作用、臨床使用不盡相同，因此，不少同行對BZDs的藥理特性、藥物選擇、使用方法、使用理念、濫用防治等知識相對缺乏，容易出現該用時不敢用、不合理使用等情況。

鑒於此，中國藥物濫用防治協會組織專家，廣泛收集國內外資料，基於臨床證據與實踐經驗，編寫了《苯二氮卓類藥物臨床使用專家共識》，希望能給精神科醫師在臨床使用BZDs時提供參考。

本書共分6個章節，分別為概述、藥理學、臨床使用、特殊人群中的使用、不良反應及處理以及合理應用及依賴的預防。

第一章 概述

本章回顧了苯二氮卓類藥物的歷史，1960年羅氏第一個產品氯氮卓（利眠寧）上市，第二個產品地西泮（安定）在1963年上市，至1977年，BZDs成為全球處方量最多的藥物。

BZDs適應證較多，用藥方式靈活方便，大多口服給葯，必要時也可靜脈、肌內或直腸給葯。其適應證主要包括焦慮、失眠、激越、癲癇、肌肉痙攣、酒精戒斷的治療以及外科手術前的輔助用藥。但長期使用可引起軀體和心理依賴以及嚴重的撤葯癥狀。

第二章 藥理學

BZDs特異性結合GABAA受體，升高抑制性神經遞質GABA與受體的親和力。GABA與GABAA受體親和力增加促進Cl離子通道開放，使GABA的中樞抑制效應增強。BZDs不直接激動受體。葯代動力學在藥物選擇中有重要的參考價值，特別是達峰時間和半衰期。

臨床常用BZDs藥物包括：地西泮、奧沙西泮、艾司唑侖、勞拉西泮、咪達唑侖、阿普唑侖和氯硝西泮等。

地西泮屬於長效、中等強度葯，具有鎮定、催眠、抗焦慮、抗驚厥和肌肉鬆弛作用。口服吸收迅速完全，達峰時間0.5-1.5h。主要在肝臟代謝，半衰期較長。卟啉病、肝腎損害者慎用。

奧沙西泮口服吸收好，但吸收速度較慢，達峰時間約2h，是一種短、中半衰期BZDs。通過腎臟排出，用於肝損害患者相對安全。奧沙西泮相對安全性較高。

艾司唑侖屬於中等半衰期BZDs，口服后吸收良好，平均2h血葯濃度達到峰值。一般特性與地西泮相似，通常當做短期的失眠處方，是快速吸收和半衰期中等的苯二氮卓安定類催眠藥物，出現反跳性失眠的情況也比較少。

勞拉西泮為苯二氮卓類抗焦慮葯，抗焦慮作用在BZDs中最強，是地西泮的2-5倍，抗驚厥效果好，臨床中也經常用來輔助抗精神病藥物治療急性興奮激越。

咪達唑侖為短效BZDs，一般藥理特性和地西泮相似，但引起遺忘的作用更強，靜脈注射咪達唑侖應注意呼吸抑制作用。

阿普唑侖是高效價、中效（中等半衰期）BZDs，常用於焦慮障礙，停用時常會引起焦慮癥狀反跳，具有致卟啉原的作用，卟啉病患者及肝腎損害者慎用。

氯硝西泮國內外藥典將其收錄在抗驚厥葯中，一般藥理作用類似於地西泮，抗驚厥作用比硝西泮強5倍。可用於各種類型癲癇發作、肌陣攣相關的異常運動及驚恐障礙的治療。

第三章 臨床應用

BZDs在臨床上的用途主要包括以下6個方面：焦慮與焦慮障礙、失眠障礙、抽搐、酒依賴戒斷綜合征、內外科的及精神科的聯合用藥。

BZDs在焦慮障礙中可以使用，但要會用，因為在SNRIs和SSNIs的治療早期，部分患者會出現葯源性焦慮；其次，抗抑鬱葯起效滯后，通常需3-4周，因此早期可用BZDs儘快控制癥狀，等後期抗抑鬱藥物起效后，再逐漸停用BZDs。一般要求4周內逐漸減停，最好不要超過6周。BZDs起效快，耐受性好；抗抑鬱葯，起效慢，後期效果好。

BZDs在PTSD的應用尚有爭議。

BZDs在失眠的應用要根據患者的情況選葯，盡量以最小劑量達到滿意效果。需明確原因，了解用藥史，個體化用藥，合理選擇藥物，把握按需、間斷、適量的用藥，動態評估，合理撤葯，預防依賴/成癮並告知患者注意事項，比如避免駕車或從事危險性作業等。藥物主要改善慢波睡眠。長期慢性失眠患者不建議長期用一種藥物，可換藥，抑製成癮性。對於出國的人，可短期服用幾粒幫助睡眠。老年人不建議選半衰期過長的藥物。

BZDs是目前公認治療酒依賴戒斷癥狀（AWS）最好的藥物，要綜合葯代學參數、起效時間、成癮潛力，患者的軀體狀況和耐受等情況來選葯。下表可對中重度酒精戒斷患者的用藥提供參考，當然需要根據患者的狀況做個體化調整。

BZDs治療劑量對正常人心血管系統無明顯影響，對嚴重心臟疾病患者，需謹慎。有慢阻肺阻和睡眠呼吸障礙綜合征的患者需要小心，對阻塞性肺疾病及呼吸功能不全患者，使用要特別小心。

在精神科專科醫院中，約有三分之二的患者使用BZDS，以失眠為主訴的患者中，有90%的精神科醫生會處方BZDS。那什麼情況下可以用？事實上，不論原發和繼發，與焦慮、抑鬱、失眠有關的癥狀都可以用，但需要排除禁忌證，把握好療程和劑量。在用藥時需注意潛在風險，如呼吸抑制，增加自殺的可能性等。

第四章 BZDs在特殊人群的使用

特殊人群包括老年人、物質依賴或濫用者、妊娠和哺乳期婦女、特殊軀體疾病患者以及兒童青少年。

老年失眠患者首選非藥物治療，當無效或不佳時才考慮藥物治療。推薦使用非苯二氮卓類藥物或褪黑素受體激動劑，必須使用BZDs時，推薦劑量減半使用，小劑量開始，盡量避免使用長半衰期藥物。

物質依賴或濫用者更容易發生BZDs依賴，如果要用，BZDs的使用時間應控制在2~4周。

原則上不主張在孕期使用BZDs。按照FDA妊娠期藥物安全性分類，氟西泮、艾司唑侖、三唑侖、替馬西泮等為X類（妊娠期禁用），而地西泮、氯氮卓、氯硝西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、阿普唑侖及咪達唑侖為妊娠D類（有危險性的陽性證據）。

第五章 不良反應及處理

BZDs的不良反應包括：鎮靜、口齒不清、走路不穩、迷糊、影響操作功能，因此要避免高空作業和開車。矛盾反應、激越的發生率較低。BZDs使用禁忌證包括重症肌無力、共濟失調、睡眠呼吸暫停綜合征、慢性呼吸功能衰竭、脊髓小腦共濟失調、閉角型青光眼、中樞神經抑製劑急性中毒者。

BZDs過量(中毒)處理三部曲：①保持呼吸道通暢；維持血壓，保持生命體征穩定；②必要時使用拮抗劑氟馬西尼；③使用納絡酮。

第六章 BZDs的合理應用及依賴的預防

嚴格掌握適應證，根據患者疾病特點、軀體狀況等來選擇合適藥物，從最低有效劑量開始治療，規範治療療程。掌握短期、低劑量、間斷治療的原則。

使用治療劑量較長時間后突然停葯會出現撤葯癥狀（戒斷癥狀）。與撤葯有關的癥狀包括四類即：原有癥狀再現、原有癥狀反跳、假性撤葯癥狀以及真性撤葯癥狀。因此在考慮停止BZDs治療前，應向患者解釋治療計劃，告知停葯過程中可能的問題及注意事項，減葯要慢，減量先快后慢，根據患者的反應來調整減葯速度。

BZDs有成癮性，因此在治療過程中要定期評估，及早識別可能的成癮患者。對少數真正成癮的患者，應接受規範的戒斷治療。

最後，劉教授進行了總結，苯二氮卓類藥物的臨床地位暫時難以取代，具有抗焦慮、鎮靜催眠、抗驚厥、肌肉鬆弛等作用，但不良反應確實存在，因此，如何合理使用這類藥物，減少不良反應是臨床醫師面臨的重要挑戰。

劉鐵橋教授簡介

中南大學湘雅二醫院教授，一級主任醫師，博導。行為醫學教研室，應激與成癮行為研究室主任。墨爾本大學公派訪問學者。主持NIH、科技部、國自基金、WHO，省自基金等19項。獲科技成果獎6次。發表SCI論文30餘篇，主編著作22部。

目前兼任中國醫師協會精神科醫師分會副會長；中國藥物濫用防治協會常務理事及專家委員會委員；湖南省心身醫學與行為醫學專業委員會主委；湖南省精神科醫師協會侯任會長等。

為國家級規劃教材《老年精神病學》、《精神疾病臨床案例解析》主編，全國住院醫師規範化培訓教材《精神病學》副主編。2013年遴選為湖南省高層次衛生人才「225」工程首批精神病學學科帶頭人。